Un equipo internacional que incluye investigadores financiados por los NIH en la Universidad de Stanford ha desarrollado un compuesto terapéutico que es efectivo para inhibir Plasmodium falciparum, una de las cinco especies de parásitos que infecta a las personas con malaria y la cepa que causa el mayor número de muertes por malariaEl compuesto inactiva específicamente un complejo enzimático en el parásito que se requiere para todas las etapas del ciclo de vida del parásito. Este objetivo enzimático también es importante para la resistencia del parásito a un medicamento antipalúdico de primera línea actual, llamado artimisinina.
"El impacto de la malaria es generalizado y devastador, y existe una necesidad urgente de enfoques para maximizar la eficacia clínica al tiempo que se minimizan los efectos secundarios y la resistencia a los medicamentos", dijo Richard Conroy, Ph.D., director de la División de Ciencias Aplicadas yTecnología en el Instituto Nacional de Imagen Biomédica y Bioingeniería NIBIB, parte de NIH ". Esta investigación presenta un nuevo enfoque de descubrimiento de fármacos y un nuevo candidato a fármaco que es selectivo en su objetivo y podría utilizarse para mejorar la eficacia de los fármacos antipalúdicos existentes"
Las personas que contraen malaria pueden enfermarse con fiebre alta, escalofríos y enfermedades similares a la gripe. Cada año, la malaria enferma millones y provoca cientos de miles de muertes. La enfermedad representa el mayor riesgo en las regiones más cálidas cercanas al ecuador -particularmente en África subsahariana y el sur de Asia, pero existe una amenaza persistente de que la malaria pueda reintroducirse en los Estados Unidos. Fue un problema importante de salud pública en los Estados Unidos hasta aproximadamente 1950.
En el estudio que apareció en la edición del 11 de febrero de 2016 de Naturaleza , el equipo de investigación usó la microscopía electrónica para estudiar la estructura del proteasoma, un complejo de proteínas que las células humanas necesitan para reciclar proteínas y completar su ciclo celular, y de los que dependen los parásitos para dividirse rápidamente dentro de las células huésped.
El autor principal, Matthew Bogyo, Ph.D., es profesor en el Departamento de Patología y en el Departamento de Microbiología e Inmunología de la Universidad de Stanford. Ha estudiado la función del proteasoma durante más de 20 años, durante un tiempo en queLos primeros medicamentos basados en el proteasoma se hicieron viables para el tratamiento del mieloma múltiple, un cáncer de plasma sanguíneo.
"Siempre me ha interesado el proteasoma como objetivo", dijo Bogyo. "Potencialmente, si pudieras inhibir esta enzima, podrías inhibir a los parásitos en todas las etapas de sus diferentes etapas del ciclo de vida para prevenir su transmisión.Por lo tanto, sería un bloqueo tanto curativo como potencialmente de transmisión ". Sin embargo, los primeros estudios que demostraron la efectividad de los inhibidores del proteasoma para matar la malaria en ratones también fueron tóxicos para los animales infectados por la malaria".
"Decidimos que necesitábamos adoptar un enfoque sistemático y realmente detectar diferencias entre el proteasoma humano y el parásito", dijo Bogyo. Su laboratorio se asoció con investigadores de la Universidad de California, San Francisco, que utilizaron una técnica de análisis químicollamaron a la espectrometría de masas para desarrollar un perfil de la malaria y el proteasoma humano. Buscaron segmentos de proteínas particulares sobre los que cada proteasoma prefería actuar ". Eso te dice cómo las enzimas humanas y de la malaria difieren entre sí", dijo Bogyo.
Las pruebas llevaron al equipo a identificar secuencias específicas de aminoácidos sobre las que el parásito y no el proteasoma humano preferían actuar. Con este conocimiento, el equipo diseñó y probó tres compuestos terapéuticos, uno de los cuales demostró ser superior como inhibidor de laactividad del proteasoma del parásito. Aunque fue mortal para el parásito, no interrumpió los proteasomas de células humanas. Luego probaron ese compuesto en ratones con una forma de malaria y demostraron que el compuesto inhibidor del proteasoma eliminó casi por completo el parásito, sin causar ninguna toxicidada los ratones
Para avanzar aún más en su estudio, el equipo de Bogyo colaboró con un equipo del Laboratorio de Biología Molecular financiado por el Consejo de Investigación Médica, Cambridge, Reino Unido, para utilizar la microscopía crioelectrónica Crio-EM para generar una imagen de alta resolución de la estructuradel proteosoma de la malaria. Los investigadores obtuvieron imágenes altamente refinadas a 3.6 Angstroms - o 3.6 diez billonésimas de metro que proporcionaron una vista detallada de la estructura molecular del proteosoma, incluido el compuesto inhibidor unido al proteasoma ".No puede obtener imágenes de alta resolución con Crio-EM, pero los avances recientes tanto en la instrumentación como en los métodos utilizados para refinar las imágenes han cambiado drásticamente el campo de la biología estructural ", dijo Bogyo.
Utilizando estas imágenes, el equipo de Bogyo determinó que el parásito es más sensible al compuesto inhibidor durante dos etapas del ciclo de vida del parásito que ocurre dentro de la sangre del huésped humano o animal. Cuando los mosquitos extraen sangre de un huésped tratado con el inhibidor de la proteasa,la sangre ya no contiene parásitos que el mosquito puede transmitir posteriormente a otro huésped.
El potencial para que los parásitos de la malaria se vuelvan resistentes a los medicamentos es una preocupación siempre presente para la comunidad sanitaria mundial. Los colaboradores de Bogyo en la Universidad de Melbourne, Australia, mostraron recientemente que P. falciparum ha ido adquiriendo lentamente mutaciones que lo hacen más resistente aLa artimisinina, que es una de las terapias de primera línea que se usa actualmente para tratar la malaria, demostró que las mutaciones fortalecen una vía que ayuda a los parásitos a lidiar con el estrés del medicamento. Además, mostraron que la vía del estrés requiere el proteasoma.el proteasoma en el parásito, por lo tanto, tiene el potencial de prevenir la aparición de parásitos resistentes a la artimisinina.
"Eso es por lo que estamos realmente entusiasmados", dijo Bogyo. "Incluso con una dosis baja del medicamento, podría ejercer suficiente presión sobre el parásito para que la resistencia a la artimisinina sea mucho más difícil de lograr para el parásito. Allítambién es la posibilidad de que diferentes tipos de drogas también funcionen al inducir estrés en el parásito. Si agrega además un inhibidor de proteasoma, obtendrá un efecto sinérgico ".
Bogyo y su equipo continúan trabajando para mejorar la potencia del compuesto y desarrollar una formulación que pueda administrarse por vía oral para que el nuevo compuesto pueda usarse en combinación con los medicamentos antipalúdicos existentes. Tendrán que llevar a cabo una mayor optimizacióny pruebas antes de que el compuesto pueda ser probado en humanos
"El documento fue una prueba de concepto de que es una estrategia viable", dijo Bogyo sobre su estudio. "Fue difícil vender la viabilidad del proteasoma como objetivo de drogas porque era difícil convencer a las personas de que es posibleevitar los problemas de toxicidad de los inhibidores del proteasoma. Finalmente se hace evidente que es un enfoque factible ".
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Materiales proporcionado por Instituto Nacional de Imagen Biomédica y Bioingeniería . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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