Las células cancerosas son conocidas por sus genomas en mal estado, que a menudo producen proteínas de fusión, una combinación de dos genes dispares que, una vez unidos, asumen capacidades nuevas y dañinas. Exactamente cómo afecta la codificación del genoma al ARN, particularmente al vasto y misterioso mundo.del ARN no codificante, ha sido en gran parte inexplorado.
Ahora, un equipo dirigido por investigadores del Centro Médico de Diáconos Beth Israel BIDMC ofrece algunas respuestas tempranas al estudiar una clase intrigante de ARN no codificantes conocidos como ARN circulares. Publicado en la edición en línea del 31 de marzo de Cell, sus hallazgosrevelan que los ARN circulares, al igual que sus contrapartes proteicas, también se ven afectados por reordenamientos genómicos en el cáncer, lo que resulta en fusiones anormales.Además, estos ARN circulares de fusión no son simples espectadores; parecen promover el crecimiento y la progresión del tumor, lo que subraya su papelen la enfermedad
"El cáncer es esencialmente una enfermedad de genes mutados o rotos, por lo que nos motivó a examinar si los ARN circulares, como las proteínas, pueden verse afectados por estas rupturas cromosómicas", dijo el autor principal Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, Director delCancer Center en BIDMC y George C. Reisman Profesor de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard. "Nuestro trabajo allana el camino para descubrir muchos más de estos ARN inusuales y cómo contribuyen al cáncer, lo que podría revelar nuevos mecanismos y vías farmacológicas involucradas en la progresión del tumor"
En lo que respecta al ARN, la cosmovisión de los científicos se encuentra en medio de un cambio significativo. Desestimado por mucho tiempo como un simple mensajero, el ARN es quizás mejor conocido por su función de transportar instrucciones del genoma, que está enclaustrado en el núcleo, a máspartes distantes de la célula, donde se convierte en proteína. Sin embargo, solo el 2 por ciento del genoma se copia o "transcribe" del ADN al ARN y luego se traduce en proteína. Los científicos ahora reconocen que mucho, si no todo,del 98 por ciento restante, que anteriormente se consideraba que no funcionaba, de hecho se transcribe en ARN. Las funciones que esta vasta franja del llamado "ARN no codificante" podría desempeñar en la biología y la enfermedad humanas ahora significan un áreade intensa investigación.
Pandolfi y sus colegas, curiosos por la posibilidad de que los ARN circulares contribuyan al cáncer, se dispusieron a ver si podían detectar cambios relevantes en los tumores que se sabe que albergan proteínas de fusión distintas, que resultan cuando diferentes cromosomas se unen anormalmente, fusionando dos genes separados enun nuevo gen de tipo centauro. Estas translocaciones cromosómicas son comunes en varios tipos de leucemia, por lo que los investigadores examinaron dos tipos: leucemia promielocítica aguda, que a menudo conlleva una translocación entre los genes PML y RARα, y leucemia mieloide aguda, que puede albergar unatranslocación entre los genes MLL y AF9.
Los investigadores encontraron ARN circulares de fusión anormales f-circRNA, correspondientes a diferentes exones asociados con la fusión del gen PML-RARα, así como la fusión del gen MLL-AF9. Normalmente, se pueden generar múltiples ARN circulares a partir de un sologen, por lo que no es del todo sorprendente encontrar diferentes f-circRNA que emergen del mismo gen de fusión.
Sorprendentemente, Pandolfi y sus colegas descubrieron f-circRNAs en tumores sólidos, también, en muestras de sarcoma de Ewing, una forma de cáncer de tejidos blandos y cáncer de pulmón. Además, el equipo los identificó utilizando dos métodos distintos, basados en PCRamplificación, así como enfoques basados en secuenciación, subrayando los f-circRNA como entidades biológicas de buena fe, en lugar de artefactos experimentales.
"Nuestra capacidad para detectar fácilmente estos ARN circulares de fusión, y sus contrapartes normales sin fusionar, se verá reforzada por los avances en la tecnología de secuenciación y los métodos analíticos", dijo la primera autora Jlenia Guarnerio, PhD, también de BIDMC."De hecho, al mirar hacia adelante para catalogarlos de manera integral en todos los cánceres y para comprender profundamente sus mecanismos de acción, necesitaremos impulsar estas nuevas metodologías aún más".
Para determinar si los f-circRNAs juegan un papel funcional en el cáncer, los investigadores los introdujeron experimentalmente en las células, haciendo que las células aumenten su proliferación y tendencia al crecimiento excesivo, características compartidas por las células tumorales. Por otro lado, cuando los investigadoresbloqueó la actividad de f-circRNA, se restablecieron los comportamientos normales de las células.
Los investigadores también realizaron experimentos utilizando un modelo de leucemia en ratones. Se centraron en un ARNc f específico asociado con el gen de fusión MLL-AF9, llamado f-circM9. Aunque no es suficiente por sí solo para desencadenar la leucemia, parece que f-circM9trabajar junto con otras señales que promueven el cáncer como la proteína de fusión MLL-AF9 para causar la enfermedad. Estudios adicionales sugieren que f-circM9 también puede ayudar a las células tumorales a persistir frente a los medicamentos contra el cáncer.
"Estos resultados son particularmente emocionantes porque sugieren que los medicamentos dirigidos a los ARN circulares de fusión podrían ser una estrategia poderosa para el futuro desarrollo terapéutico del cáncer", dijo Pandolfi.
Los ARN circulares se identificaron por primera vez hace más de tres décadas y se descartaron en gran medida como una rareza celular rara. Pero un estudio publicado en 2012 por el grupo de Patrick Brown en la Universidad de Stanford mostró que están presentes en niveles altos en diversos tipos de células, lo que encendió a los científicos 'esfuerzos para estudiarlos y comprenderlos. Sorprendentemente, los ARN circulares se encuentran entre los ARN no codificantes más abundantes en las células, impulsados en parte por la inusual estabilidad química de las moléculas. A diferencia de los ARN lineales, los ARN circulares no son susceptibles a las enzimas que degradan el ARNEsta capacidad de persistencia los convierte no solo en un objetivo terapéutico interesante, sino también en un posible marcador o biomarcador molecular que puede facilitar el diagnóstico de la enfermedad.
"Nuestro conocimiento de los ARN circulares está realmente en sus inicios", explicó Pandolfi. "Sabemos que normalmente pueden unir proteínas, así como ADN y microARN, pero se necesita hacer mucho más para comprender cómo funcionan los ARN circulares de fusión"Solo hemos arañado la superficie de estos ARN y su papel en el cáncer y otras enfermedades".
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Materiales proporcionado por Centro Médico Beth Israel Deaconess . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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