La leucemia linfoblástica aguda LLA es el tipo más común de cáncer infantil en Suiza. A pesar de la quimioterapia intensiva, una quinta parte de los pacientes sufre una recaída, que generalmente va de la mano con un mal pronóstico. Investigadores de la Universidad de Zurich yEl Children's Hospital Zurich ahora ha encontrado una forma de eliminar las células resistentes a la leucemia: a través de la necroptosis.
TODO proviene de linfocitos precursores transformados malignos, las células de defensa de la sangre. Hoy en día, cuatro de cada cinco pacientes jóvenes con leucemia pueden ser tratados con éxito con quimioterapia agresiva. Sin embargo, este registro aparentemente positivo en oncología pediátrica se ve empañado por el hecho de que las células cancerosasdesarrollar una resistencia a las drogas en alrededor del 20 por ciento de los casos. Como sus posibilidades de recuperación son escasas, la medicina busca urgentemente nuevas opciones de tratamiento para estos pacientes.
Los medicamentos quimioterapéuticos desencadenan un programa de "suicidio" molecular, denominado "apoptosis", en las células cancerosas. Todas las células de nuestro cuerpo poseen este mecanismo, que se activa tan pronto como una célula sufre daños graves.día, millones de células mueren naturalmente por procesos apoptóticos, lo cual es crucial para que nuestros cuerpos funcionen normalmente. Sin embargo, las células cancerosas han encontrado formas y medios para alterar el equilibrio entre la supervivencia y la muerte. A pesar de la quimioterapia agresiva, logran suprimir la apoptosis,lo que los hace resistentes a las drogas. Un equipo de científicos encabezado por los investigadores de la UZH Jean-Pierre Bourquin y Beat Bornhauser del Children's Hospital Zurich ha encontrado una manera de eliminar estas células resistentes a la leucemia.
La activación de la necroptosis hace que las células cancerosas resistentes mueran
"Nuestra investigación revela que un programa alternativo de muerte celular, la necroptosis, puede activarse en células ALL humanas. Esto permite que las células de leucemia que apenas responden a los fármacos quimioterapéuticos existentes sean eliminadas", explica Bornhauser, investigador del Departamento deOncología. La enzima quinasa RIP1 es la principal responsable de regular la necroptosis. Controla los puntos de cambio molecular que rigen si la célula vive o muere. Los investigadores identificaron varias sustancias conocidas como "miméticos SMAC", que activan RIP1 al suprimir la inhibición de la enzima.
Para probar la eficacia de estos miméticos SMAC, el grupo utilizó un modelo de ratón humanizado que desarrollaron en el Children's Hospital Zurich, que permite estudiar las células de leucemia humana en un organismo vivo. Esto demostró que las células de leucemia en un terciode todas las muestras de pacientes analizadas respondieron de manera altamente sensible a los miméticos SMAC y murieron.
Mecanismo molecular decodificado con la ayuda de "tijeras de genes"
Para descubrir cómo funciona este efecto inhibidor del cáncer, Scott McComb y Julia Aguadé-Gorgorio, los primeros autores del estudio, utilizaron el método CRISPR-Cas9, que también se conoce como "tijeras de genes", por primera vezen células primarias de leucemia humana. Descubrieron que tanto la apoptosis como la necroptosis, que son activadas por los miméticos de SMAC, dependen específicamente de la quinasa RIP1. Ninguno de los medicamentos de quimioterapia establecidos activa este mecanismo de muerte celular dependiente de RIP1. Si los genes responsables de la apoptosis fuerandesactivadas mediante la edición del genoma, las células de leucemia murieron debido a la necroptosis después de la administración de miméticos SMAC. Si los genes necroptóticos ya no funcionaban correctamente, la apoptosis condujo a la muerte celular. Solo la desactivación simultánea de genes apoptóticos y necroptóticos resultó en la resistencia completa delas células cancerosas a los miméticos SMAC.
Por lo tanto, la activación simultánea de la apoptosis y la necroptosis en las células cancerosas es responsable del fuerte efecto antileucémico. "Los miméticos SMAC tienen un gran potencial para eliminar las células leucémicas en pacientes que no son sensibles a los fármacos quimioterapéuticos establecidos. Son eficacesun arma de doble filo: matan las células que bloquean la apoptosis a través de la necroptosis ", concluye Bornhauser. Los investigadores ahora están buscando biomarcadores adecuados para identificar pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con miméticos SMAC en ensayos clínicos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Zurich . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :