Las inmunoterapias contra el cáncer, medicamentos que funcionan al mejorar el sistema inmunitario del paciente para detectar y destruir las células tumorales, generan cada vez más titulares. Actualmente, varios de estos medicamentos se están utilizando para el tratamiento del cáncer de melanoma, pulmón y riñón,y se muestran prometedores en ensayos clínicos con otras enfermedades también.
Pero crear medicamentos que manipulen el sistema inmunitario presenta desafíos únicos. Con varios tratamientos experimentales, los estudios iniciales realizados en células y animales produjeron resultados alentadores, pero los medicamentos no funcionaron como se esperaba en los ensayos clínicos.
Entre estas inmunoterapias ambiguas hay un grupo de fármacos de anticuerpos que se dirigen a CD40, una proteína presente en ciertas células inmunes que funcionan para activarlas.
"Los anticuerpos que activan CD40 mostraron una gran promesa en modelos animales en Rockefeller y en otros lugares, pero en varios ensayos internacionales con pacientes hemos visto una gran brecha entre esa promesa y la eficacia clínica", dice Rony Dahan, becario postdoctoral en el Laboratorio de la Universidad de Rockefellerde Genética Molecular e Inmunología, dirigida por Jeffrey Ravetch.
Ahora, Dahan y sus colegas han creado un nuevo modelo de ratón que les permitió evaluar los fármacos con anticuerpos contra CD40 con mayor precisión y avanzar en aquellos que tienen más probabilidades de ser efectivos en pacientes. Los resultados de sus experimentos en estos ratones se informan en célula cancerosa .
Construyendo un mejor mouse
Se ha demostrado que los medicamentos que activan las células inmunes al atacar las proteínas CD40 en su superficie promueven respuestas antitumorales de varias maneras, y cada respuesta es iniciada por células inmunes llamadas células dendríticas. Los científicos consideran que estos compuestos son prometedores porque se ha demostrado queprovocan respuestas inmunes más específicas a los tumores que otras inmunoterapias, y podrían usarse en combinación con otras drogas.
Pero hasta ahora los intentos de desarrollar anticuerpos dirigidos contra CD40 han sido decepcionantes. Para descubrir por qué, el equipo de Rockefeller diseñó ratones cuyos sistemas inmunes imitan más estrechamente a los de las personas.
El nuevo modelo de ratón expresa las versiones humanas de la proteína CD40 y de los receptores Fc, un grupo de proteínas expresadas en las células inmunes. Los receptores Fc se unen a la parte posterior de las moléculas de anticuerpos, en una región conocida como el dominio Fc.
Una vez que los investigadores pudieron desarrollar receptores que se parecen más a los que se ven en los pacientes, pudieron buscar anticuerpos que los unieran más estrechamente.
Los diferentes receptores de Fc se expresan en diferentes tipos de células inmunes y tienen diferentes propiedades inmunológicas. Los investigadores descubrieron que el compromiso de cierto receptor de Fc humano, llamado FcRIIB, es esencial para la actividad terapéutica de los anticuerpos humanos CD40. Sin embargo, el compromiso de undiferentes receptores, FcRIIA, comprometen su actividad.
Estos hallazgos indican que cuando se trata de anticuerpos humanos CD40, el dominio Fc es importante para inducir una respuesta inmune efectiva contra los tumores.
"Sabemos por nuestro estudio que los anticuerpos actuales en desarrollo no utilizan completamente el potencial del enfoque CD40", dice Dahan. "Hemos utilizado nuestro nuevo modelo para identificar y seleccionar nuevos anticuerpos CD40 diseñados con Fc que han mejorado significativamenteactividad antitumoral. Luego, adelantamos al candidato más prometedor a ensayos clínicos de varios tipos de tumores sólidos, en un proyecto financiado por el Fondo de Desarrollo Terapéutico Robertson de Rockefeller ".
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Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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