La creación de recuerdos en el cerebro implica la adición o eliminación de grupos metilo en puntos precisos del ADN cromosómico. Pero, ¿qué controla la focalización cuidadosa de estas dinámicas de metilación del ADN neuronal?
La clave parece ser una forma especial de ARN llamada ARN extracodificante, o ecRNA, según Jeremy Day, Ph.D., y colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham y la Universidad de Purdue. Los ecRNA, dicen,son reguladores fundamentales de los patrones de metilación del ADN en el cerebro adulto a través de la interacción con las enzimas metiltransferasas del ADN, y los ecRNA pueden ofrecer una prometedora vía terapéutica futura para tratar estados de enfermedad neuropsiquiátrica asociados con cambios en la metilación del ADN, como informan en la edición del 7 de julio de Comunicaciones de la naturaleza .
Para demostrar el papel crítico de la metilación dirigida por ecRNA, la primera autora Katherine Savell, una estudiante graduada en el laboratorio Day, bloqueó un ecRNA específico para el locus del gen Fos en el hipocampo del cerebro de la rata. La disminución de este ecRNA específico impidió la formaciónde una memoria de miedo duradera, donde las ratas aprenden a asociar descargas eléctricas leves con un lugar en particular. Esto resalta un papel potencial para los ecRNA en la función cognitiva del cerebro.
Como su nombre indica, el ecRNA se superpone parcialmente con una secuencia de genes que produce ARN mensajero; pero también incluye secuencias de ARN de ADN más allá del límite del gen. Cada ecRNA es específico del gen que se superpone. Los experimentos de los investigadores de la UAB incluyeron tantomirada amplia y genómica a los ecRNA y la expresión génica, y un ejemplo detallado utilizando el locus del gen Fos.
Experimentos genómicos
Los investigadores realizaron una clasificación genómica de los ecRNA neuronales y mostraron que las especies de ecRNA se generan a partir de genes que son vitales para las respuestas de las células nerviosas a la estimulación. El tratamiento de las neuronas con fármacos que aumentan o disminuyen la actividad neuronal modificó la producción de ecRNA.
Esta nueva evidencia del genoma mostró que, en ausencia de la producción de ecRNA, los genes tendían a tener promotores metilados y eran silenciosos, lo que significa que no producían ARN mensajero. Por otro lado, los genes que generaban ecRNA tenían promotores desmetilados y producían mensajeros activamenteARN.
Los investigadores mostraron que estas relaciones entre la producción de ecRNA y la actividad genética en las neuronas incluían genes cuya expresión es alterada por la actividad neuronal y genes implicados en trastornos del desarrollo y neurodegenerativos.
Por lo tanto, los ecRNA son uno de los primeros mecanismos potenciales para alteraciones dependientes de la actividad y la experiencia del estado de metilación del ADN en genes específicos en neuronas cerebrales.
ejemplo detallado
Los investigadores también proporcionaron un análisis detallado de los ecRNA que surgen del locus del gen Fos. Encontraron que :
Un modelo y potencial terapéutico
Day y sus colegas proponen un modelo en el que los ecRNA interactúan directamente con el dominio catalítico de las metiltransferasas de ADN para bloquear la capacidad de las metiltransferasas para apuntar y silenciar el gen superpuesto para cada ecRNA específico.
El modelo requiere que el ecRNA permanezca cerca o en el gen después de la síntesis para regular las metiltransferasas solo en esa ubicación del gen. Una posibilidad, dicen los investigadores, es que los ecRNA tengan una vida media muy corta, por lo que tendríandesaparecer antes de alejarse mucho de un gen específico. Una segunda posibilidad más intrigante es que los ecRNAs formen una estructura triple con ADN que estabilice y ancle el ecRNA en la ubicación del gen.
Los investigadores también señalan que muchas enfermedades neuropsiquiátricas y neurológicas están asociadas con alteraciones crónicas de productos genéticos específicos en neuronas. Apuntar a los ecRNA en el cerebro podría ser un enfoque terapéutico atractivo para reorganizar paisajes epigenéticos en genes específicos, aliviando así patologías de larga data asociadas con disfuncionalespatrones de metilación.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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