Enfermedades como la epilepsia, el dolor neuropático, la ansiedad, la depresión, la drogadicción y el Alzheimer están todos asociados con cambios en la excitabilidad de las neuronas cerebrales. Los investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham muestran, por primera vez, que el conocido mecanismo deel control de la expresión génica cambios dinámicos en la metilación del ADN también está involucrado en los cambios en la excitabilidad de las células neurales.
Esto sugiere que los cambios en la metilación del ADN que alteran la excitabilidad pueden ser un mecanismo involucrado en los trastornos neuropsiquiátricos, y que los sitios de dichos cambios pueden ofrecer un objetivo terapéutico potencial. El estudio fue publicado hoy en Señalización científica .
Los cambios en la metilación del ADN en las células cerebrales han sido un área de investigación extremadamente activa ya que se demostró que estos cambios epigenéticos alteran la expresión de los genes necesarios para formar y mantener recuerdos a largo plazo. Hasta ahora, una comprensión mecanicista de cómo la metilación del ADN podría influirfaltaba la excitabilidad intrínseca de la membrana de las neuronas, o IME.
IME es la capacidad de respuesta de una neurona a la estimulación proveniente de las señales recibidas de otras neuronas. Por encima de un estímulo umbral, la neurona receptora desencadena una onda eléctrica, llamada potencial de acción, que acelera el axón de la célula para estimular una célula aguas abajo en elcircuito neuronal. Tales potenciales de acción de la corteza motora del cerebro, por ejemplo, son las señales enviadas a los músculos para iniciar el movimiento voluntario, como señalar con el dedo.
Los investigadores de la UAB, dirigidos por el autor correspondiente John Hablitz, Ph.D., profesor y presidente interino de Neurobiología, Facultad de Medicina de la UAB, encontraron que los tratamientos que inhiben la metilación del ADN en neuronas neocorticales de rata cultivadas causaron un aumento en el IME de aquellosneuronas, como se muestra por una mayor frecuencia de una serie de potenciales de acción cuando las neuronas fueron estimuladas.
"Este es un cambio muy significativo", dijo Hablitz. "Si comparas el cambio en el potencial de acción con una luz que brilla en tus ojos, sería como una luz débil que cambia a una luz muy brillante".
Varios estudios previos habían demostrado que la remodelación epigenética del ADN por metilación o desmetilación condujo a cambios ubicados en las sinapsis, donde una neurona se comunica con otra mediante señales químicas o eléctricas enviadas a través de un pequeño espacio. Hablitz y sus colegas ahora han demostrado que la remodelación epigenética puedetambién alteran las propiedades electrofisiológicas de una neurona individual.
Detalles experimentales
Los investigadores de la UAB mostraron por primera vez que la inhibición de las metiltransferasas de ADN, o DNMTi, con el fármaco RG108 durante 24 horas aumentó el IME de las neuronas piramidales corticales de rata cultivadas, como lo demuestra la electrofisiología con pinza actual.
Luego mostraron que el aumento en la excitabilidad requería la desmetilación enzimática de las bases de citosina del ADN y la transcripción. También mostraron que se requería actividad neuronal para el IME mejorado con DNMTi porque la inhibición de los receptores NMDA en las neuronas bloqueó el IME mejorado con DNMTi.Se sabe que los receptores NMDA están involucrados en debilitar o fortalecer las sinapsis en las conexiones neuronales, los cambios que se llaman plasticidad sináptica y en la formación de la memoria.
El grupo UAB también descubrió que un objetivo molecular específico, la familia SK de canales iónicos, estaba involucrado en la excitabilidad mejorada. Un fármaco que inhibe específicamente estos canales produce un aumento similar en IME como se ve para IMM mejorado con DNMTi.
"Estamos comenzando a comprender la complejidad de la plasticidad neuronal, y nuestros hallazgos sugieren que están involucrados tanto la plasticidad sináptica como la plasticidad de la excitabilidad intrínseca de la membrana", dijo Hablitz.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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