Los investigadores del Instituto Whitehead han determinado cómo se activa y controla el regulador transcripcional maestro de la respuesta al choque térmico, conocido como factor de choque térmico 1 HSF1. Esta información podría conducir a tratamientos para el cáncer donde la actividad de HSF1 es frecuentemente secuestrada yenfermedades neurodegenerativas donde su disminución de la actividad puede conducir a la acumulación de agregados de proteínas.
"HSF1 es un regulador crucial de los procesos fundamentales en las células que tiene la capacidad de ser utilizado tanto para el bien como para ser explotado para el mal", dice el investigador de Whitehead David Pincus. "Nuestro trabajo ha descubierto un mecanismo fundamental y básico que controla HSF1, yes una visión mucho más simple de cómo funciona este regulador principal "
Cuando las células sufren calor y otras tensiones ambientales, HSF1 activa ciertos genes que producen chaperonas, también conocidas como proteínas de choque térmico HSP. Los HSP mantienen la conformación o "pliegue" de otras proteínas dentro de la célula en condiciones que normalmentehace que esas proteínas pierdan su forma y capacidad de funcionar.
Si bien HSF1 juega un papel importante en las células normales, también tiene efectos significativos en el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. Muchas células cancerosas secuestran la actividad de HSF1 para apoyar su tasa extremadamente alta de producción de proteínas, para ayudarlos a sobrevivir en los ambientes hostiles encontrados en los tumores,y para permitir que el cáncer se propague por todo el cuerpo. En las enfermedades neurodegenerativas, la función alterada de HSF1 puede permitir que las proteínas asuman conformaciones incorrectas y se agrupen en agregados. El ajuste fino de la actividad de HSF1 en tipos celulares específicos podría conducir a tratamientos para cáncer y enfermedades neurodegenerativas.
Aunque HSF1 ha sido de interés desde hace mucho tiempo por razones terapéuticas, se sabe poco sobre su activación o control. Los científicos han planteado la hipótesis de que HSF1 está regulado por uno de dos métodos: mediante un ciclo de retroalimentación que involucra algunas de las proteínas de choque térmico que controla HSF1,o recubriendo la proteína HSF1 con grupos fosfato, que se llama fosforilación.
Los investigadores en el laboratorio del miembro de Whitehead, David Pincus, abordaron la hipótesis de la fosforilación mapeando minuciosamente y eliminando los 73 sitios de fosforilación en la versión de levadura incipiente de HSF1 y registrando los efectos. Incluso después de que los científicos eliminaron simultáneamente todos los sitios, la función de HSF1 fuesolo marginalmente afectado.
El equipo luego recurrió a la hipótesis del circuito de retroalimentación. Utilizando una técnica de inmunoprecipitación de dos pasos, los investigadores determinaron que solo una de las proteínas de choque térmico, HSP70, interactúa con HSF1. La relación de HSP70 con la proteína HSF1 refleja la actividad del factor de choque térmico- cuando HSP70 se une a HSF1, HSF1 se apaga; y cuando HSP70 se disocia de HSF1, el regulador se enciende.
Según el trabajo del laboratorio en levaduras que experimentan estrés por calor, HSP70 es el regulador primario de HSF1 que actúa como un interruptor de encendido / apagado, y la fosforilación de HSF1 actúa como un sintonizador positivo para mantener la actividad del regulador durante un período de tiempo más largo.
Aunque su modelo, que se describe esta semana en el diario eLife , solo representa un tipo de estrés en un organismo, Joanna Krakowiak dice que la investigación del equipo debería ser más ampliamente aplicable.
"Muchas cosas son sobre HSF1 que se conservan de la levadura a los humanos; activa los mismos genes de chaperona y se une al mismo fragmento de ADN en la levadura y los humanos", dice Krakowiak, técnico en el laboratorio Pincus y coautordel documento de eLife: "Si descubrimos cómo se regula o activa algo en una especie, tal vez tengamos al menos alguna pista de lo que podemos hacer para averiguar cómo funciona en un organismo diferente".
Xu Zheng está de acuerdo
"La fosforilación puede desempeñar un papel diferente en humanos u otros organismos de células múltiples, y tal vez diferentes tipos de células tienen diferentes señales de regulación", dice Zheng, coautor e investigador postdoctoral en el laboratorio Pincus. "Nos centramos en el estrés por calor enlevadura, pero tal vez en el estrés de hambre o el estrés osmótico, otra señalización también controla HSF1. Todavía hay muchas preguntas que deben responderse ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica . Original escrito por Nicole Giese Rura. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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