Para "desactivar" regiones particulares de genes o protegerlas del daño, las hebras de ADN pueden envolver pequeñas proteínas, llamadas histonas, evitando todo excepto la maquinaria molecular más especializada. Ahora, una nueva investigación muestra cómo se lee una enzima llamada KDM4B ""uno y" borra "otra llamada marca epigenética en una sola proteína de histona durante la generación de células sexuales en ratones. Los investigadores dicen que el hallazgo podría arrojar luz algún día sobre algunos casos de infertilidad y cáncer".
Un resumen del trabajo, un estudio colaborativo entre investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, la Universidad Rice y la Universidad de Wisconsin-Madison, se publicó en línea en la revista Comunicaciones de la naturaleza el 14 de noviembre
"Nuestra investigación nos da una idea de cómo las células usan esta maquinaria epigenética para apagar y proteger partes del genoma durante la reproducción", dice Sean Taverna, Ph.D., profesor asociado de farmacología y ciencias moleculares en la Escuela Universitaria Johns Hopkinsof Medicine. "Debido a que KDM4B y su objetivo de histona son frecuentes en los testículos de ratón, y la ausencia de ese objetivo de histona inhibe la reproducción en un organismo unicelular, creemos que esta interacción podría desempeñar un papel en la infertilidad humana u otras enfermedades".
En el corazón de su nuevo descubrimiento, dice Taverna, está el hecho de que los genes alojados en el núcleo de una célula no son toda la historia cuando se trata de las proteínas que finalmente producen. Si los genes son las oraciones de un libro, la historia puedeTaverna explica que las proteínas histonas actúan como una cinta removible que cierra páginas particulares del libro. Cuando el ADN se envuelve alrededor de ellas, las regiones genéticas se "silencian" y se alteran drásticamente dependiendo de las oraciones que se leen y omiten, y en qué orden.no sean leídos por otras proteínas, un mecanismo de control epigenético clásico, ya que cambia la forma en que se lee el genoma sin cambiar sus oraciones.
Las histonas se controlan con frecuencia a través de pequeñas "etiquetas" químicas, especialmente grupos metilo, que se pueden unir y separar de puntos específicos en las proteínas histonas. Para avanzar en su comprensión de este proceso, el laboratorio de Taverna se había convertido previamente en un organismo unicelular, Tetrahymena thermophila, con un rasgo inusual: no tiene uno sino dos núcleos. El ADN en un núcleo está activo y se utiliza para producir proteínas, mientras que el ADN en el otro es "silencioso", excepto durante el apareamiento. Esa investigación reveló un nuevo sitiopara grupos metilo en una histona. Esa mancha, una lisina conocida como H3K23, tiene poco o nada de etiquetas de metilo en los núcleos activos de Tetrahymena, pero está cargada con tres grupos metilo H3K23me3 en "núcleos de apareamiento" que sufren meiosis temprana, la versión especial dedivisión celular que crea células sexuales.
En esos experimentos en Tetrahymena, el equipo descubrió que H3K23me3 aparece en regiones del genoma que nunca deberían ser cortadas por enzimas durante la meiosis. Los cortes de ADN normalmente ocurren durante la meiosis para permitir la mezcla de material genético y la separación adecuada de los cromosomasen la división de las células, por lo que H3K23me3 podría proteger las regiones cercanas del genoma "pegándolas" para que no se pueda acceder a ellas.
En una búsqueda de lo que controla esa parte del proceso, los investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison dirigidos por John Denu, Ph.D., desarrollaron una forma de descubrir qué proteínas se unen a qué etiquetas de histonas. Específicamente, identificaronuna familia de tres enzimas similares llamadas lisina desmetilasas, o KDM4s, que han sido implicadas en el desarrollo de algunos cánceres en humanos. KDM4A se une a H3K23me3 más otras dos etiquetas de histona y KDM4C se une a otra etiqueta de histona, pero KDM4B solo se une a H3K23me3.
Los investigadores se preguntaron qué característica permite que los tres KDM4 sean tan selectivos en su unión, por lo que sus colegas de la Universidad de Rice, liderados por George Phillips, Ph.D., tomaron el testigo de investigación en ese punto para comprender su selectividad resolviendo suEstructuras tridimensionales
Si bien la estructura de KDM4B resultó esquiva, los científicos pudieron descubrir la estructura de KDM4A unida a H3K23me3. Al comparar las diferencias entre los KDM4s y al ajustar tres de los bloques de construcción de aminoácidos de KDM4A para que actúe como KDM4B, informan los científicospudieron aprender la base de las preferencias vinculantes de los tres KDM4.
"Ahora que conocemos las 'reglas' que determinan cómo se unen los KDM4, podemos imaginar formas de intervenir para cambiar sus interacciones con las etiquetas de histona", dice Taverna. "Eso a su vez significa que podemos probar lo que sucede cuando mejoramos su actividado rechazarlo, y comprender mejor su papel en la enfermedad "
Con ese fin, las pruebas bioquímicas revelaron que después de que KDM4B "lee" H3K23me3, "borra" los grupos metilo de una lisina cercana, H3K36me3. Los investigadores dicen que se necesita más trabajo para comprender la importancia de esta rara combinación de actividades,pero Taverna especula que la "desmetilación", es decir, la eliminación de las marcas epigenéticas, del H3K36 ayuda a "encintar", silenciar y proteger el ADN cercano.
"Sabemos por nuestro trabajo en Tetrahymena que H3K23me3 se encuentra con mayor frecuencia en regiones del genoma que nunca deberían sufrir daños en el ADN porque eso dañaría la reproducción", dice. "Durante la meiosis, cuando H3K23me3 es más frecuente, el ADN es propensoal daño, lo que explica por qué Tetrahymena carece de H3K23me3 lucha para reproducirse "
Para ver si H3K23me3 juega un papel en la reproducción de mamíferos, el grupo de Taverna, liderado por la becaria posdoctoral Kimberly Stephens, Ph.D., buscó su prevalencia en roedores y descubrió que y KDM4B aumentan en espermatozoides inmaduros que sufren meiosis temprana.Como la meiosis temprana ocurre en las mujeres a medida que se desarrollan en el útero, el equipo no pudo examinar los óvulos inmaduros.
"Si bien nuestros experimentos no ofrecen pruebas de que los defectos en la interacción KDM4B-H3K23me3 causen infertilidad en los mamíferos, todos los signos apuntan en esa dirección", dice Taverna, "y definitivamente planeamos estudiarlo más a fondo.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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