Si bien la mayoría de nosotros no hemos oído hablar de los astrocitos, estas células son cuatro veces más abundantes en el cerebro humano que las células nerviosas. Ahora, un equipo dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford descubrió que los astrocitos, que realizan muchosfunciones indispensables en el cerebro, pueden asumir un carácter villano, destruyendo las células nerviosas y probablemente conduciendo muchas enfermedades neurodegenerativas.
Un estudio que describe los hallazgos se publicará en línea el 18 de enero en Naturaleza .
"Hemos aprendido que los astrocitos no siempre son buenos", dijo el autor principal del estudio, Ben Barres, MD, PhD, profesor de neurobiología, biología del desarrollo y neurología y ciencias neurológicas ". Una versión aberrante de ellosaparece en abundancia sospechosa en todos los lugares equivocados en muestras de tejido cerebral de pacientes con lesiones cerebrales y trastornos neurológicos importantes, desde Alzheimer y Parkinson hasta esclerosis múltiple. Las implicaciones para el tratamiento de estas enfermedades son profundas ".
Barres, quien ha pasado tres décadas enfocándose en las células cerebrales que no son células nerviosas, calificó los hallazgos como "el descubrimiento más importante que mi laboratorio ha hecho". El investigador postdoctoral de Stanford, Shane Liddelow, PhD, es el autor principal del estudio.
Hasta ahora, la industria farmacéutica se ha centrado principalmente en las células nerviosas, también conocidas como neuronas, dijo Barres. Pero una amplia gama de trastornos cerebrales puede tratarse bloqueando la metamorfosis de los astrocitos en células tóxicas o contrarrestando farmacéuticamente la destrucción de neuronastoxina que esas células dañinas secretan casi con seguridad.
Papel de los astrocitos
Anteriormente considerado como un simple paquete de maní cuyo trabajo era evitar que las neuronas se agitaran cuando trotamos, ahora se entiende que los astrocitos brindan apoyo y orientación práctica crítica a las neuronas, mejorando su supervivencia y configurando las conexiones compartidas entre ellos que definenel circuito laberíntico del cerebro. También se sabe que la lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, infección y enfermedad pueden transformar los "astrocitos benignos" benignos en "astrocitos reactivos" con características y comportamientos alterados. Pero hasta hace poco, si los astrocitos reactivos eran buenos o malos erauna pregunta abierta
En 2012, Barres y sus colegas resolvieron esa ambigüedad cuando identificaron dos tipos distintos de astrocitos reactivos, que llamaron A1 y A2. En presencia de LPS, un componente que se encuentra en las paredes celulares de las bacterias, observaron que los astrocitos en reposode alguna manera terminan transformándose en A1, que están preparados para producir grandes volúmenes de sustancias proinflamatorias. Los A2, por otro lado, son inducidos por la falta de oxígeno en el cerebro, que ocurre durante los accidentes cerebrovasculares. Los A2 producen sustancias que apoyan el crecimiento neuronal, la saludy supervivencia cerca del sitio del accidente cerebrovascular.
Esto planteó dos preguntas: ¿Cómo se generan los A1? Y una vez que se generan, ¿qué hacen? El nuevo estudio responde a ambas preguntas.
Al abordar la primera pregunta, el estudio mostró que las células inmunes del cerebro, la microglía, que se sabe que se activan por la exposición al LPS, así como en la mayoría de las lesiones y enfermedades cerebrales, comienzan a escupir factores proinflamatorios que cambian el comportamiento de los astrocitos.
Factores proinflamatorios
En una serie de experimentos con ratones de laboratorio, los científicos identificaron tres factores proinflamatorios cuya producción aumentó después de la exposición a LPS: TNF-alfa, IL-1-alfa y C1q. En el cerebro, estas tres sustancias sonsecretada exclusivamente por microglia. Cada una, por sí misma, tuvo un efecto inductor parcial de A1 sobre los astrocitos en reposo. Combinados, impulsaron a los astrocitos en reposo a un estado A1 completo.
Luego, los investigadores confirmaron que los A1 descartan las cualidades nutritivas que habían tenido como astrocitos en reposo, que el grupo de Barres ha demostrado que son esenciales para la formación y el funcionamiento de las sinapsis, y en cambio se volvieron tóxicos para las neuronas.
En los vertebrados, las células nerviosas llamadas células ganglionares de la retina envían información desde la retina a los centros de procesamiento de la visión en el cerebro. Los RGC pueden prosperar en el cultivo, pero solo si van acompañados de astrocitos. Los científicos cultivaron RGC de roedores con astrocitos en reposo o A1 ycontó los números de sinapsis resultantes. Los RGC cultivados en combinación con A1 produjeron solo la mitad de las sinapsis que los RGC cultivados con astrocitos en reposo, y los que se formaron no funcionaron muy bien.
Otros experimentos mostraron que los A1 pierden la capacidad de los astrocitos en reposo para podar las sinapsis que ya no son necesarias o que ya no son funcionales y cuya existencia continua socava la función cerebral eficiente.
De hecho, cuando los investigadores cultivaron RGC sanos con concentraciones cada vez más fuertes del caldo en el que se habían bañado los A1, casi todos los RGC finalmente murieron. Este y otros experimentos mostraron que los A1 secretan una poderosa toxina que destruye las neuronas.
El mismo tratamiento mató a muchos otros tipos de neuronas, incluidas las neuronas motoras espinales que mueren en la esclerosis lateral amiotrófica y las neuronas dopaminérgicas humanas cuya misteriosa pérdida es la causa de la enfermedad de Parkinson. El agua de baño A1 también perjudicó el desarrollo de otra clase más decélulas cerebrales no neuronales llamadas oligodendrocitos, esencialmente flapjacks llenos de grasa que se envuelven alrededor de las fibras nerviosas, proporcionando aislamiento eléctrico que acelera la propagación de señales a larga distancia. La destrucción autoinmune de los oligodendrocitos y su contenido graso da lugar a esclerosis múltiple.
Evitar la formación de A1
En otro experimento, los investigadores cortaron los nervios ópticos de los roedores, un acto normalmente letal para los RGC, cuyas fibras salientes, llamadas axones, constituyen el nervio óptico. En el sistema nervioso central, el corte de los axones hace que toda la neurona muera rápidamente,pero por qué mueren ha sido un misterio. Los investigadores determinaron la causa: A1s. Observaron que esos astrocitos reactivos se formaron rápidamente después de que se cortaron los axones, pero que neutralizaban TNF-alfa, IL-1-alfa y C1q con anticuerpos contra estas tres sustancias.evitó la formación de A1 y la muerte de RGC en los animales.
Finalmente, los investigadores analizaron muestras de tejido cerebral humano de pacientes con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple. En todos los casos, observaron grandes cantidades de A1 que se agrupaban preferentemente donde la enfermedad era más activa.Por ejemplo, en las muestras de pacientes con Alzheimer, casi el 60 por ciento de los astrocitos presentes en la corteza prefrontal, una región donde la enfermedad tiene un gran costo, eran de la variedad A1. Debido a que los A1 son altamente tóxicos para las neuronas y los oligodendrocitos, estoslos hallazgos implican que la formación de A1 está ayudando a impulsar la neurodegeneración en estas enfermedades.
Barres dijo: "Estamos muy entusiasmados por el descubrimiento de astrocitos reactivos neurotóxicos", dijo, "porque nuestros hallazgos implican que las lesiones agudas de la retina, el cerebro y el cerebro y la neurotoxina secretada por los astrocitos A1 están en marcha".la médula espinal y las enfermedades neurodegenerativas pueden ser mucho más tratables de lo que se pensaba ".
El trabajo es un ejemplo del enfoque de Stanford Medicine en la salud de precisión, cuyo objetivo es anticipar y prevenir la enfermedad en los sanos y diagnosticar y tratar con precisión la enfermedad en los enfermos.
Barres es cofundador de una compañía de biotecnología, Annexon Biosciences, que ha producido y solicitado una patente para un anticuerpo inhibidor de C1q. Ya existen medicamentos para bloquear TNF-alfa e IL1-alfa.
Otros coautores de Stanford son el estudiante graduado Kevin Guttenplan; los académicos posdoctorales Laura Clarke, PhD, Todd Peterson, PhD, Brooke Napier, PhD y Christopher Bohlen, PhD; Frederick Bennett, MD, instructor de psiquiatría y ciencias del comportamiento; médicoestudiante Mariko Bennett, PhD; asistente de investigación de ciencias de la vida Alexandra Munch; ex erudito postdoctoral Won-Suk Chung, PhD; y Marion Buckwalter, MD, PhD, profesora asociada de neurocirugía y de neurología y ciencias neurológicas.
Investigadores de la Universidad de California-San Francisco, la Universidad Técnica de Munich, el Hospital de Niños de Boston, la Universidad Johns Hopkins y la Universidad de Harvard también contribuyeron al trabajo.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud otorga R01AG048814 y R01DA015043, la Fundación Christopher y Dana Reeve, el Instituto Novartis de Investigación Biomédica, la Fundación de Investigación Médica Dr. Miriam y Sheldon G. Adelson, la Fundación JPB,Cure Alzheimer's Fund, Glenn Foundation y Vincent and Stella Coates.
El Departamento de Neurobiología de Stanford también apoyó el trabajo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Stanford . Original escrito por Bruce Goldman. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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