Investigadores de la Universidad de Helsinki, Finlandia, han descubierto un mecanismo a través del cual una mutación en el gen STAT3 conduce a un trastorno en el desarrollo del páncreas y a la diabetes infantil.
La diabetes mellitus neonatal NDM, o diabetes entre los bebés menores de seis meses de edad, es una forma rara de diabetes causada por una mutación en los genes esenciales para el desarrollo o la función de las células beta. En aproximadamente la mitad de estos casos, laLa enfermedad se vuelve permanente PNDM. Hasta ahora se han identificado mutaciones en más de 20 genes como causantes de la variedad permanente de diabetes neonatal.
A diferencia de la diabetes tipo 1, los pacientes con NDM generalmente no tienen los autoanticuerpos normalmente asociados con la diabetes. Sin embargo, recientemente se descubrió que las mutaciones que activan el gen STAT3 pueden resultar en diabetes neonatal que incluye un fuerte fenómeno autoinmune.
Se descubrió que la mutación que activaba el gen STAT con mayor intensidad K392R causaba la forma más grave de diabetes neonatal. La mutación se descubrió en 2014 en un paciente finlandés, que tenía altos niveles de anticuerpos de células beta al nacer y páncreas subdesarrollado.Posteriormente, el paciente desarrolló varias manifestaciones autoinmunes en diferentes órganos.
Un nuevo estudio, dirigido por el profesor Timo Otonkoski, examinó el impacto que tiene la mutación STAT3 en el desarrollo del páncreas mediante el uso de células madre pluripotentes inducidas iPS derivadas de las células de la piel del paciente. El estudio fue publicado en Informes de celda .
Las células iPS producidas a partir de las células de la piel se hicieron para diferenciarse en células de los islotes pancreáticos a través de un método complejo in vitro que refleja el desarrollo normal del páncreas en humanos. Antes de la diferenciación, la mutación puntual en las células del paciente se reparó usando CRISPR-Edición del genoma CAS9. Después de esto, fue posible comparar la diferenciación de las células del paciente durante el desarrollo pancreático en dos tipos de células genéticamente similares: las enfermas portadoras de la mutación de la enfermedad y las que sanaron después de ser reparadas mediante la edición del genoma.
Los resultados mostraron que la proteína STAT3 mutada producida por las células del paciente condujo a la diferenciación prematura de las células progenitoras pancreáticas en células endocrinas que producen insulina o glucagón. Los resultados fueron claramente evidentes tanto en cultivos celulares como en células trasplantadas a ratones.lo que permitió a los investigadores estudiar el desarrollo de las células durante mucho más tiempo.
"El impacto del mecanismo de la proteína STAT3 mutado que descubrimos explica el páncreas subdesarrollado y la aparición temprana de la diabetes, incluso sin el daño causado por los mecanismos autoinmunes", afirma Jonna Saarimäki-Vire, investigadora postdoctoral y primera autora del artículo.
El profesor Otonkoski y el investigador Diego Balboa, quien estuvo a cargo de la edición del genoma, señalan que aunque la mutación es rara, el estudio tiene un impacto más amplio.
"Estos resultados revelan la importancia previamente desconocida del gen STAT3 para el desarrollo pancreático. También utilizamos con éxito nuevas tecnologías de células madre y métodos de edición del genoma que permiten un análisis de alta precisión de los mecanismos subyacentes a las mutaciones de la enfermedad. Tenemos la intención de utilizar el mismo enfoquepara estudiar otros genes de la diabetes en el futuro ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Helsinki . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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