Una de las razones por las que el cáncer es tan difícil de tratar es que evita que el cuerpo lo detecte. Los agentes del sistema inmunitario controlan constantemente las superficies de las células en busca de señales químicas que digan que pertenecen, pero las células cancerosas expresan las mismas señales químicas que las sanasSin una forma en que el sistema inmunitario pueda notar la diferencia, poco se interpone en el camino del control del cáncer.
Ahora, los investigadores de la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Pensilvania y el Centro de Oncología de la Facultad de Medicina y Ciencias Físicas Penn's Perelman han aprendido cómo rediseñar los macrófagos, los "primeros respondedores" del sistema inmunitario, para que puedandistinguir entre células sanas y cancerosas.
Armadas con esta capacidad, las células manipuladas pudieron circular a través del cuerpo de un ratón, invadir tumores sólidos y específicamente engullir células cancerosas humanas. Esto representa un avance potencial en la inmunoterapia contra el cáncer, que hasta ahora ha encontrado el mayor éxito entratamiento de tumores "líquidos" asociados con cánceres de sangre.
La investigación fue dirigida por Dennis E. Discher, el profesor Robert D. Bent en el Departamento de Ingeniería Química y Bimolecular de Penn Engineering, y Cory Alvey, un estudiante graduado en su laboratorio del Departamento de Farmacología en Penn Medicine. Otro laboratorio de Discherlos miembros que contribuyeron al trabajo fueron Kyle Spinler, Jerome Irianto, Charlotte Pfeifer, Brandon Hayes, Yuntao Xia, Sangkyun Cho, Dave Dingal, Jake Hsu, Lucas Smith y Manu Tewari.
El trabajo fue publicado en la revista Biología actual .
Las células inmunes llamadas macrófagos son las primeras en responder al cuerpo; eliminan las células enfermas o extrañas del cuerpo al devorarlas y digerirlas. Los macrófagos también deben destruir las células cancerosas, pero, debido a que surgen de células sanas, las primeras están protegidas por casi todosde los mismos mecanismos que evitan que este último sea atacado por el sistema inmune.
El laboratorio Discher tiene experiencia en imitar estos mecanismos de protección en células sanas, pero ahora se dirigen a las proteínas de los macrófagos que responden a esas señales.
"Nuestro nuevo enfoque toma macrófagos jóvenes y agresivos de la médula ósea de un donante humano y elimina una protección clave de que las células cancerosas han cooptado para evitar que se vean envueltos", dijo Alvey. "Combinado con anticuerpos dirigidos específicos para el cáncer", estos macrófagos modificados enjambran en tumores sólidos y conducen rápidamente la regresión de tumores humanos sin ninguna toxicidad medible ".
Las terapias de células inmunes que usan células T modificadas recientemente han surgido como tratamientos exitosos para algunos cánceres de sangre, que se conocen como tumores "líquidos". Los tumores en otros tejidos generalmente son más sólidos, lo que puede impedir físicamente la capacidad de las células Tpara penetrar en la masa del tumor.
Los macrófagos se infiltran fácilmente en los tejidos enfermos y dañados, incluidos los tumores. Como tal, las terapias contra el cáncer basadas en macrófagos se investigaron hace décadas. Si bien se descubrió que eran seguras en los pacientes, no fueron efectivas para destruir las células cancerosas. Ahora se entiende quedichos macrófagos recibieron la misma señal de "no me comas" de las células sanas y cancerosas.
El Discher Lab ha demostrado que una proteína en las células humanas llamada CD47 funciona como un "marcador de sí mismo" al interactuar con una proteína en la superficie de los macrófagos llamada SIRPA. Cuando SIRPA contacta a CD47 en cualquier otra célula, sirve como unprotección que evita que el macrófago envuelva a la otra célula, incluso si es cancerosa. Teniendo esto en cuenta, los investigadores pensaron que controlar esta proteína podría revitalizar las terapias celulares basadas en macrófagos.
Las inyecciones de moléculas de anticuerpos que impiden que CD47 interactúe con SIRPA ya se están probando en la clínica en base a observaciones de alguna reducción en el tamaño de los tumores en modelos de ratones. Sin embargo, tales tratamientos moleculares causan de manera reproducible la pérdida rápida de muchas células sanguíneas circulantes,como los macrófagos ahora atacan también algunas células sanas. Además de causar anemia, algunos ratones con CD47 agotado mueren a causa de una enfermedad autoinmune.
Para evitar estas preocupaciones de seguridad y para maximizar potencialmente los efectos terapéuticos sobre los tumores, Alvey y sus colegas tomaron macrófagos jóvenes y frescos de donantes humanos y de ratones y bloquearon directamente su SIRPA. También inyectaron varios anticuerpos que se unen a las células cancerosas,que ayudan a activar los macrófagos que podrían ingresar al tumor.
"La gran sorpresa", dijo Discher, "es que los macrófagos inyectados circulan por todo el cuerpo pero se acumulan solo dentro de los tumores donde engullen las células cancerosas".
Después de dos inyecciones, las células cancerosas se agotaron 100 veces de los tumores del tamaño de una moneda de diez centavos, y los tumores retrocedieron en un 80 por ciento de tamaño. Es importante destacar que los tratamientos no afectaron a las células sanguíneas, lo que sugiere que este enfoque es seguro.
"La seguridad hasta ahora es probablemente una consecuencia tanto del número relativamente pequeño de macrófagos diseñados que se inyectan como de su secuestro en los tumores, lejos de la mayoría de las células sanas", dijo Discher.
El estudio descubrió nuevos mecanismos biológicos, incluida la observación de que los macrófagos inyectados que se acumulan en el tumor dejan de hincharse en las células cancerosas después de aproximadamente una semana. Sin embargo, las inyecciones adicionales conducen con seguridad la regresión del tumor.
"La primera fase de los ensayos clínicos son pruebas de seguridad humana, por lo que este es un comienzo prometedor", dijo Alvey. "La potencia de estos macrófagos diseñados es relativamente clara, pero la cuestión crucial es cómo maximizar los efectos anticancerígenos".mientras se minimizan los efectos secundarios, es decir, la envoltura de las células normales ".
Los estudios en curso del laboratorio Discher se centran en encontrar ese punto óptimo con modelos tumorales adicionales, así como en cómo diseñar macrófagos para un efecto más duradero.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud a través de las subvenciones U54-CA193417, R01-HL124106, K99 AR067867 y CA016520 y por la National Science Foundation a través de la Subvención DMR-1120901.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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