El evento oncogénico iniciador en casi la mitad de los adenocarcinomas de pulmón humano aún se desconoce, un hecho que complica el desarrollo de terapias selectivas dirigidas. Sin embargo, estos tumores albergan una serie de alteraciones sin función oncogénica obvia, incluyendo mutaciones inactivadoras de BRAF. Investigadores en españolEl Centro Nacional de Investigación del Cáncer CNIO ha demostrado que la expresión de una isoforma endógena inactiva a la quinasa Braf D631A en ratones correspondiente a la mutación BRAF humana D594A desencadena el adenocarcinoma de pulmón in vivo, lo que indica que las mutaciones inactivadoras de BRAF están iniciandoeventos en oncogénesis pulmonar. El artículo, publicado en Naturaleza , indica que la intensidad de la señal de la ruta MAPK es un determinante crítico no solo en el desarrollo del tumor, sino también en dictar la naturaleza de la célula iniciadora del cáncer y, en última instancia, el fenotipo del tumor resultante.
La cascada de señalización de RAS-MAPK sirve como un nodo central en la transducción de señales de los receptores de membrana al núcleo. Esta vía se activa de manera aberrante en una fracción sustancial de los cánceres humanos. También hay abundante evidencia de que la señalización elevada de RAS-MAPK da como resultado células celularestoxicidad que puede servir como una barrera natural para la progresión del cáncer en etapas tempranas de la tumorigénesis. Estos hallazgos sugieren que se requieren umbrales definidos de actividad RAS-MAPK para la homeostasis y la transformación maligna, pero faltan pruebas genéticas convincentes.
El análisis de mutaciones de diferentes cánceres humanos ha descubierto recientemente que entre los BRAF, un componente de la ruta de la quinasa RAS-MAP, los puntos calientes en el adenocarcinoma de pulmón, los que resultan en mutaciones inactivadoras predominan sobre la sustitución activadora V600E, la principal forma oncogénica enotros tumores como el melanoma. Sin embargo, la contribución de los mutantes inactivos BRAF a la progresión del cáncer de pulmón no está clara.
Utilizando bases de datos públicas, los investigadores han identificado mutaciones BRAF inactivadoras en un subconjunto de tumores pulmonares humanos impulsados por KRAS. Posteriormente, utilizando modelos de ratón, los investigadores han replicado estas observaciones que muestran que la coexpresión de Kras oncogénico y Braf inactivo mejora notablemente la apariciónde adenocarcinoma de pulmón. Además, esta combinación acelera la progresión tumoral cuando la mutación inactivadora de Braf es inducida genéticamente en tumores avanzados. Sorprendentemente, en este mismo estudio se ha demostrado que, individualmente, las mutaciones inactivadoras de Braf también son eventos oncogénicos que inducen la apariciónde adenocarcinoma de pulmón.
El documento proporciona la primera evidencia genética que demuestra que una mutación Braf inactivadora de quinasa induce el desarrollo de adenocarcinoma de pulmón. Además, los resultados sugieren que los pacientes con adenocarcinoma de pulmón con BRAF hipoactivo podrían beneficiarse de terapias basadas en inhibidores selectivos de CRAF.
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Materiales proporcionado por Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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