Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale han descubierto que los defectos en el transporte de lisosomas dentro de las neuronas promueven la acumulación de agregados de proteínas en los cerebros de ratones con enfermedad de Alzheimer. El estudio, que se publicará el 7 de agosto en The Journal of Cell Biology JCB , sugiere que desarrollar formas de restaurar el transporte de lisosomas podría representar un nuevo enfoque terapéutico para tratar el trastorno neurodegenerativo.
La enfermedad de Alzheimer es la sexta causa principal de muerte en los Estados Unidos, con más de 5 millones de estadounidenses que actualmente viven con el trastorno. Un rasgo característico de la enfermedad es la formación de placas amiloides dentro del cerebro. Las placas consisten enagregados extracelulares de un fragmento de proteína tóxica llamada β-amiloide rodeado de numerosos axones hinchados, las partes de las neuronas que conducen impulsos eléctricos a otras células nerviosas.
Estas inflamaciones axonales están llenas de lisosomas, unidades de eliminación de basura celular que degradan los componentes viejos o dañados de la célula. En las neuronas, se cree que los lisosomas "maduran" a medida que se transportan desde los extremos de los axones al cuerpo de la célula neuronal, gradualmenteadquiriendo la capacidad de degradar su carga. Los lisosomas que se atascan y se acumulan dentro de las inflamaciones axonales asociadas con las placas amiloides no maduran adecuadamente, pero no está claro cómo estos lisosomas contribuyen al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Una posibilidad es que promuevan la acumulaciónde β-amiloide porque algunas de las enzimas que generan β-amiloide al escindir una proteína llamada proteína precursora amiloide APP se acumulan en las inflamaciones con los lisosomas inmaduros.
Shawn Ferguson y sus colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale investigaron esta posibilidad al impedir el transporte de lisosomas en las neuronas de los ratones. Los investigadores descubrieron que las neuronas que carecen de una proteína llamada JIP3 no lograron transportar los lisosomas de los axones al cuerpo celular, lo que provocó la acumulaciónde lisosomas en inflamaciones axonales similares a las observadas en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Las inflamaciones también acumularon APP y dos enzimas, llamadas BACE1 y presenilina 2, que se escinden para generar β-amiloide. Por lo tanto, las neuronas que carecen de JIP3 generaron mayores cantidades de β-amiloide.
Luego, los investigadores eliminaron una copia del gen que codifica JIP3 reducir a la mitad la cantidad de proteína JIP3 de ratones que ya eran propensos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Estos animales produjeron más β-amiloide y formaron placas amiloides más grandes, rodeadas por unmayor número de axones inflamados.
"En conjunto, nuestros resultados indican que las acumulaciones axonales de lisosomas en las placas amiloides no son transeúntes inocentes, sino que son contribuyentes importantes para el procesamiento de APP y el crecimiento de la placa amiloide", dice Ferguson.
Por lo tanto, los factores genéticos y ambientales que impiden el transporte lisosómico pueden contribuir a la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, se sabe que las lesiones cerebrales traumáticas, que se consideran factores de riesgo significativos para la enfermedad de Alzheimer, interrumpen el transporte a lo largo de los axones e inducen la inflamación axonal..
"La identificación de otras proteínas que funcionan junto con JIP3 en la regulación del transporte axonal y la maduración de los lisosomas podría conducir a estrategias para modular la abundancia axonal de los lisosomas con fines terapéuticos", dice Ferguson.
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Materiales proporcionados por Prensa de la Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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