Si bien cientos de ARN circulares circRNA abundan en los cerebros de los mamíferos, una gran pregunta sigue sin respuesta: ¿para qué sirven realmente? En la edición actual de ciencia , Nikolaus Rajewsky y su equipo en el Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín BIMSB del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz MDC, así como otros colaboradores dentro del MDC y Charité, presentan datos que:- Por primera vez: enlace un ARN circular con la función cerebral.
El ARN es mucho más que el mensajero mundano entre el ADN y la proteína que codifica. De hecho, hay varios tipos diferentes de moléculas de ARN no codificantes. Pueden ser ARN no codificantes largos lncRNA o ARN reguladores cortos miR; pueden interferir con la producción de proteínas siRNAs o ayudar a hacerlo posible tRNAs. En los últimos 20 años, los científicos han descubierto unas dos docenas de variedades de ARN que forman redes complejas dentro del microcosmos molecular. Las más enigmáticas son los circRNAs,una clase inusual de ARN cuyas cabezas están conectadas a sus colas para formar un anillo cerrado covalentemente. Estas estructuras habían sido descartadas durante décadas como una especie de ARN exótica y rara. De hecho, lo contrario es cierto. Los análisis actuales de secuenciación de ARN han revelado queson una gran clase de ARN, que se expresa altamente en los tejidos cerebrales.
Existen miles de ARN circulares en gusanos nematodos, ratones y humanos
En 2013, dos estudios pioneros que caracterizaron ARN circulares aparecieron en la revista Nature, uno de ellos por Nikolaus Rajewsky y su equipo. Curiosamente, la mayoría de los ARN circulares son inusualmente estables, flotando en el citoplasma durante horas e incluso días sin fin.los biólogos de sistemas propusieron que, al menos a veces, los circRNA sirven para la regulación génica. Cdr1as, un gran bucle de ARN monocatenario que tiene alrededor de 1.500 nucleótidos, podría actuar como una "esponja" para microRNA. Por ejemplo, ofrece más de 70 enlacessitios para un microARN llamado miR-7. Los microARN son moléculas cortas de ARN que normalmente se unen a secuencias complementarias en los ARN mensajeros, controlando así las cantidades de proteínas específicas producidas por las células.
Además, Rajewsky y sus colaboradores extrajeron bases de datos y descubrieron miles de diferentes circRNAs en gusanos nematodos, ratones y humanos. La mayoría de ellos estaban altamente conservados a lo largo de la evolución. "Hemos encontrado un universo paralelo de ARN inexplorados", dice Rajewsky. "Desdepublicación, el campo ha explotado; cientos de nuevos estudios se han llevado a cabo ".
Comprender un círculo que está presente principalmente en las neuronas excitadoras
Para el artículo actual en Science, los biólogos de sistemas se asociaron con el laboratorio de Carmen Birchmeier en el MDC para reconsiderar Cdr1as. "Este círculo particular se puede encontrar en las neuronas excitadoras pero no en las células gliales", dice Monika Piwecka, una de las primerasautores del artículo y coordinador de la mayoría de los experimentos. "En los tejidos cerebrales de ratones y humanos, hay dos microARN llamados miR-7 y miR-671 que se unen". En el siguiente paso, Rajewsky y sus colaboradores eliminaron selectivamenteel Cdr1as de circRNA en ratones usando la tecnología de edición del genoma CRISPR / Cas9. En estos animales, la expresión de la mayoría de los microARN en cuatro regiones cerebrales estudiadas permaneció sin alteraciones. Sin embargo, miR-7 estaba regulado negativamente y miR-671 regulado. Estos cambios fueron post-transcripcionales., de acuerdo con la idea de que Cdr1as generalmente interactúa con estos microARN en el citoplasma.
"Esto indica que Cdr1as generalmente estabiliza o transporta miR-7 en las neuronas esponjándolas, mientras que miR-167 podría servir para regular los niveles de este ARN circular particular", dice Rajewsky. Si el microARN flotaba en el citoplasma sin unirse a ninguna parte,se descompondría como basura. El círculo evitaría eso y también lo llevaría a nuevos lugares como las sinapsis. Añade: "Tal vez deberíamos pensar en Cdr1as no como una" esponja "sino como un" bote ".los pasajeros se ahogan y también se mudan a nuevos puertos "
Los cambios en la concentración de microARN tuvieron efectos dramáticos sobre el ARNm y las proteínas producidas por las células nerviosas, especialmente para un grupo llamado "genes tempranos inmediatos". Son parte de la primera ola de respuestas cuando se presentan estímulos a las neuronas. También se vieron afectadosARN mensajeros que codifican proteínas involucradas en el mantenimiento de los ciclos de sueño-vigilia de los animales.
Cdr1as modula las respuestas sinápticas
Utilizando la electrofisiología de células individuales, el investigador Charité Christian Rosenmund observó que la liberación espontánea de vesículas en la sinapsis ocurría el doble de veces. Las respuestas sinápticas a dos estímulos consecutivos también se alteraron. Los análisis de comportamiento adicionales realizados en el MDC reflejaron estos hallazgos. Aunquelos ratones parecían normales en muchos sentidos, no pudieron ajustar sus respuestas a señales externas como ruidos. Se han observado interrupciones similares en la inhibición previa al pulso en pacientes que sufren esquizofrenia u otras enfermedades psiquiátricas.
Es una experiencia cotidiana cuánto dependemos de esta función de filtrado: cuando un ruido fuerte perturba repentinamente la atmósfera tranquila de una biblioteca, no puede evitar alarmarse. Sin embargo, la misma explosión parecerá mucho menos amenazante al lado de una construcciónEn este caso, el cerebro ha tenido la oportunidad de procesar ruidos anteriores y filtrar información innecesaria. Por lo tanto, el reflejo de sobresalto se amortigua inhibición previa al pulso. Esta función cerebral básica que permite que animales y personas sanas se adapten temporalmente aun fuerte estímulo y evitar la sobrecarga de información ahora se ha relacionado con Cdr1as.
"Funcionalmente, nuestros datos sugieren que Cdr1as y sus interacciones directas con microARN son importantes para la activación sensorimotora y la transmisión sináptica", dice Nikolaus Rajewsky. "En general, dado que el cerebro es un órgano con una expresión excepcionalmente alta y diversa de ARN circulares,creemos que nuestros datos sugieren la existencia de una capa previamente desconocida de funciones biológicas llevadas a cabo por estos círculos ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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