Los investigadores que investigan los gliomas pediátricos de bajo grado PLGG, el tipo más común de tumor cerebral en niños, han descubierto diferencias biológicas clave en la forma en que los genes mutados se combinan con otros genes para impulsar este cáncer infantil. Al arrojar luz sobre las sutiles distinciones en el tumorbiología, estos hallazgos ofrecen pistas para diseñar tratamientos contra el cáncer más efectivos para atacar con precisión los tumores en pacientes individuales.
"La definición cuidadosa del panorama molecular de estos subtipos de tumores puede guiarnos en la medicina pediátrica de precisión para tratar mejor a los niños con tumores cerebrales", dijo Payal Jain, PhD, investigador postdoctoral en el Children's Hospital of Philadelphia CHOP.
Jain, un ex estudiante de posgrado en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania, es el primer autor de dos estudios recientes de PLGG, con colegas de CHOP, Penn y otras instituciones.
El primer estudio, publicado el 14 de agosto en oncogén , fue codirigido por Adam C. Resnick, PhD, codirector del Centro CHOP para el descubrimiento de datos en biomedicina D3b, y Angela J. Waanders, MD, MPH, directora de investigación clínica para D3b junto conautor principal Phillip B. Storm, MD, jefe de división de neurocirugía en CHOP y codirector de D3b. Los investigadores de neuro-oncología Resnick y Waanders también fueron coautores principales de un segundo estudio, publicado el 15 de septiembre en Oncotarget .
Ambos documentos analizaron miembros de la familia de genes RAF que desempeñan papeles clave en la conducción del cáncer. Dos genes relacionados, CRAF y BRAF, expresan sus proteínas respectivas CRAF y BRAF que son proteínas de señalización llamadas quinasas. Una mutación en cualquiera de los genes hace que se combine con un gen asociado para expresar una proteína de fusión anormal que actúa a lo largo de una vía de crecimiento celular para provocar cáncer.
En el estudio Oncogene, el equipo de investigación encontró distinciones clave en cómo estos genes mutados dan lugar a PLGG, un grupo variado de cánceres que en conjunto representan el tumor cerebral más común en los niños. Aunque los PLGG a menudo son de crecimiento lento, puedeninterrumpe las hormonas y conduce a la ceguera o al coma, y puede ocurrir en lugares donde no se pueden extirpar quirúrgicamente.
Aunque se sabía que las fusiones del gen BRAF estaban involucradas en los PLGG, el equipo del estudio encontró diferencias importantes en un gen relacionado, CRAF, en el que las mutaciones también pueden conducir a este tipo de glioma. Una distinción crucial es que CRAF las fusiones pueden no responder tan bien como BRAF -fusiones a medicamentos contra el cáncer llamados RAF inhibidores
Parte de la razón de la diferencia en la respuesta al fármaco, dicen los autores, es que el compañero de fusión, el gen no quinasa que BRAF o CRAF se combina con - altera la respuesta del tumor. "Mostramos por primera vez que el compañero de fusión no quinasa tiene un significado funcional, lo que afecta la forma en que el tumor impulsado por fusión genética responde a la terapia", dijo Waanders, quien agregó: "Esto significa que debemos clasificar cuidadosamente estos tumores para predecir mejor si es probable que un paciente responda a la terapia con inhibidores de la RAF ".
El estudio en Oncotarget , al revelar los mecanismos biológicos por los cuales los tumores de fusión RAF desarrollan resistencia a los medicamentos, sugiere una posible solución: usar una combinación de medicamentos para inhibir las señales aguas abajo a lo largo de dos vías de conducción del cáncer, evitando así la diferencia en cómo los inhibidores RAF tienen éxito contra CRAF-fusiones en comparación con las fusiones BRAF.
"Analizar los detalles moleculares de los subtipos tumorales y el mecanismo de resistencia nos permite definir mejor el panorama terapéutico a medida que buscamos la investigación traslacional", dijo Resnick. "La secuenciación clínica a gran escala y el perfil molecular pueden informar mejor a los programas de colaboración como el National CancerLos ensayos clínicos del Instituto-Grupo de Oncología Infantil MATCH y el Consorcio de Neurooncología del Pacífico. Nuestros hallazgos en estos nuevos estudios avanzarán en nuestros esfuerzos clínicos para desarrollar tratamientos más efectivos y personalizados para los niños ".
Storm, que realiza cirugía en niños con tumores cerebrales, agregó que "una mejor comprensión de las características del tumor, como encontramos en esta investigación, ayudará a guiar nuestra planificación quirúrgica y las decisiones clínicas para pacientes con PLGG en esta era actual de objetivos-ensayos clínicos centrados y medicina personalizada "
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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