Una sonda inventada en la Universidad de Rice que se ilumina cuando se une a un péptido beta amiloide mal plegado, del tipo sospechoso de causar la enfermedad de Alzheimer, ha identificado un sitio de unión específico en la proteína que podría facilitar mejores medicamentos para tratar la enfermedad.Aún mejor, el laboratorio ha descubierto que cuando la sonda metálica se ilumina, cataliza la oxidación de la proteína de una manera que creen que podría evitar que se agregue en el cerebro de los pacientes.
El estudio realizado en fibrillas amiloides largas respalda las simulaciones por computadora de colegas de la Universidad de Miami que predijeron que el complejo de metal fotoluminiscente se uniría al péptido amiloide cerca de una hendidura hidrófoba que evita el agua que aparece en la superficie de la fibrillaagregado. Esa hendidura presenta un nuevo objetivo para las drogas.
Encontrar el sitio fue relativamente simple una vez que el laboratorio del químico de arroz Angel Martí utilizó sus complejos a base de renio para atacar a las fibrillas. El complejo de conmutación de luz se ilumina cuando se golpea con luz ultravioleta, pero cuando se une a la fibrilla se convierte en más de 100veces más brillante y provoca la oxidación del péptido amiloide.
"Es como caminar en la playa", dijo Marti. "Se puede ver que alguien estaba allí antes que tú mirando las huellas en la arena. Si bien no podemos ver el complejo de renio, podemos encontrar la oxidación huella que produceen el péptido amiloide.
"Esa oxidación solo ocurre justo al lado del lugar donde se une", dijo. "La verdadera importancia de esta investigación es que nos permite ver con un alto grado de certeza dónde las moléculas pueden interactuar con las fibrillas beta amiloides".
"Los sitios de unión del complejo de renio en las fibrillas no se conocían experimentalmente. Ahí es donde nuestras técnicas computacionales se volvieron invaluables", dijo el químico de la Universidad de Miami Rajeev Prabhakar. "Nuestro modelado informático predijo los sitios de unión y los modos de interacción de estas moléculas enel nivel atómico "
El estudio aparece en la revista Chem .
"Creemos que esta hendidura hidrofóbica es un sitio de unión general en beta amiloide para las moléculas", dijo Martí. "Esto es importante porque la agregación beta amiloide se ha asociado con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Sabemos que el beta amiloide insoluble fibrilares tóxico para los cultivos celulares. Los oligómeros amiloides solubles que están hechos de varias unidades mal plegadas de beta amiloide también son tóxicos para las células, probablemente incluso más que los fibrilares.
"Hay interés en encontrar medicamentos que apaguen los efectos nocivos de los agregados beta amiloides", dijo. "Pero para crear medicamentos para estos, primero necesitamos saber cómo los medicamentos o las moléculas en general pueden unirse e interactuar con estas fibrillas"., y esto no era muy conocido. Ahora tenemos una mejor idea de lo que necesita la molécula para interactuar con estas fibrillas ".
Cuando los péptidos amiloides se pliegan correctamente, ocultan sus residuos hidrofóbicos mientras exponen sus residuos hidrofílicos que atraen el agua al agua. Eso hace que las proteínas sean solubles, dijo Martí. Pero cuando el beta amiloide se pliega mal, deja dos residuos hidrofóbicos, conocidos como Valina18 y Fenilalanina 20, expuestos para crear la hendidura hidrofóbica. Este sitio de unión se propuso en el laboratorio de Prabhakar y se confirmó experimentalmente en el laboratorio de Martí.
"Es perfecto, porque entonces las moléculas con dominios hidrofóbicos son obligados a unirse allí", dijo Martí. "Son compatibles con esta hendidura hidrofóbica y se asocian con la fibrilla, formando una interacción fuerte".
Estos resultados pueden conducir al desarrollo de una terapia fotodinámica para la enfermedad de Alzheimer.
"Encontramos múltiples ubicaciones de unión de oxígeno adyacentes al sitio de oxidación", dijo Prabhakar. "Nos sorprendió bastante la capacidad de estas fibrillas para atrapar moléculas de oxígeno".
Si la oxidación resultante evita que las fibrillas se agreguen más a la sustancia pegajosa que se encuentra en el cerebro de los pacientes con Alzheimer, puede ser el comienzo de una estrategia útil para detener la agregación antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad.
"Es un sistema muy atractivo porque usa luz, que es un recurso barato", dijo Martí. "Si podemos modificar los complejos para que absorban la luz roja, que es transparente al tejido, podríamos realizar estas modificaciones fotoquímicas".en animales vivos, y quizás algún día en humanos "
Dijo que la activación de la luz permite a los investigadores tener un "control exquisito" de la oxidación.
"Imaginamos que algún día podría ser posible prevenir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer atacando la beta amiloide de la misma manera que tratamos el colesterol en las personas ahora para prevenir la enfermedad cardiovascular", dijo Martí. "Eso sería maravilloso".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Rice . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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