Un estudio de un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH apunta hacia una estrategia potencial para tratar los trastornos ligados a X, los causados por mutaciones en el cromosoma X, en mujeres. Su informe se publicó en línea en PNAS Early Edition , describe cómo un enfoque de modalidad dual fue capaz de reactivar el cromosoma X inactivo en líneas celulares de ratones, lo que condujo a una mayor expresión de la versión saludable de la proteína subyacente al síndrome de Rett del trastorno del neurodesarrollo. Su trabajo también sugirió que la reactivación de X en el cerebro- el sitio de varias enfermedades graves ligadas al cromosoma X - podría lograrse de manera segura en ratones vivos.
"El síndrome de Rett es un trastorno grave en las niñas para el que actualmente no existe un tratamiento específico para la enfermedad", dice el autor principal Lieselot Carrette, PhD, investigador en el laboratorio del autor principal Jeannie T. Lee, MD, PhD,Departamento de Biología Molecular de MGH. "Se espera que el objetivo de la causa final de la enfermedad tenga mejores resultados que abordar sus muchos efectos posteriores".
Lee agrega: "El enfoque descrito en nuestro trabajo aprovecha el hecho de que cada paciente lleva una cura dentro de sus propias células. Pero esa cura está bloqueada por un proceso de por vida llamado inactivación del cromosoma X. Nuestro objetivo ha sidopara desbloquear la X inactiva y restaurar la expresión de la buena copia del gen "
Las mujeres llevan dos copias del cromosoma X, pero dentro de cada célula solo una copia está activa, la otra está silenciada por una molécula de ARN llamada Xist. Qué copia permanece activa en qué célula se determina aleatoriamente durante el desarrollo embrionario. Mientras que algunas X-los trastornos vinculados solo producen síntomas en los hombres, que tienen un solo cromosoma X, las mujeres pueden verse afectadas si una mutación se encuentra en un gen dominante en el cromosoma X activo.
La mutación que conduce al síndrome de Rett afecta el gen del cromosoma X para una proteína llamada MECP2, que es esencial para el desarrollo neuronal normal. Mientras que los hombres portadores de esta mutación mueren antes o poco después del nacimiento, las mujeres parecen normales durante el primer año de vida. Perosu desarrollo físico y cognitivo se ralentiza y luego retrocede, lo que lleva a una constelación de síntomas que Carrette describe como "una combinación de autismo, parálisis cerebral, Parkinson, epilepsia y trastorno de ansiedad". Si bien las mujeres con síndrome de Rett pueden sobrevivir hasta los 50 años, requierenatención y asistencia las 24 horas. La afección es la segunda después del síndrome de Down como la causa más común de discapacidad intelectual grave en las mujeres.
La posibilidad de reactivar el cromosoma X sano requiere superar dos desafíos principales: los múltiples procesos involucrados en mantener el cromosoma inactivo y el potencial de efectos tóxicos. El equipo de MGH apuntó tanto a la molécula Xist como al proceso de silenciamiento génico de la metilación, combinando un oligonucleótido antisentido de unión a Xist, una cadena de ácido nucleico sintético que se une y degrada una molécula de ARN, con un inhibidor de metilación aprobado por la FDA llamado 5-aza-2'-desoxicitidina Aza, lo que resulta en un "doble"modalidad". Sus experimentos en dos líneas celulares de ratón, cada una con un método diferente para distinguir si la expresión génica se originó a partir de cromosomas X activos o inactivos, revelaron que el tratamiento combinado aumentó la expresión de MECP2 del cromosoma inactivo hasta 30,000 veces,dependiendo de la duración del tratamiento.
Dado que el trabajo anterior del equipo de MGH descubrió que los ratones que carecían de la expresión Xist en su sangre desarrollaron cáncer, Carrette y sus colegas investigaron la toxicidad potencial de suprimir Xist solo en el cerebro. Los ratones hembra sin expresión Xist en el cerebro parecían estar sanos,con una reactivación pequeña y variable del cromosoma X latente. Pero tratar a esos animales con Aza condujo a niveles significativos de reactivación. Dado que se sabe que el tratamiento a largo plazo con Aza es tóxico, los animales fueron tratados solo tres veces durante un período de una semana, que no produjo efectos tóxicos.
Lee, profesor de Genética en la Facultad de Medicina de Harvard, dice: "Nuestro enfoque para reactivar genes en el cromosoma X inactivo se puede aplicar a otros trastornos ligados a X, incluidos el trastorno X frágil, CDKL5 y una serie de otros síndromes del neurodesarrolloPara el Síndrome de Rett, estamos buscando activamente el desarrollo del enfoque de dos modalidades; sin embargo, necesitamos un mejor modelo de ratón hembra para probar los medicamentos de reactivación. Esta es un área activa de investigación, y nuestros datos preliminares indican que la expresión completa de MECP2no se requiere proteína para mejorar los síntomas. Por lo tanto, somos optimistas de que nuestro enfoque eventualmente proporcionará un tratamiento significativo para los pacientes, pero queda mucho por hacer ".
Carrette agrega: "Los fármacos oligonucleotídicos antisentido son muy selectivos ya que deben coincidir con precisión con su molécula de ARN objetivo, lo que reduce la posibilidad de efectos fuera del objetivo, y dado que Xist tiene un papel muy específico en la inactivación de X, ningún otro proceso celular debe verse afectadoEl inhibidor de metilación Aza es menos selectivo, pero la sinergia producida en combinación con el fármaco antisentido Xist nos permite usar dosis relativamente bajas, lo que hace que esta combinación sea una opción factible ".
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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