Un tipo de inmunoterapia elimina una venda genética que el cáncer usa para esconderse del sistema inmune. Estos "inhibidores de PD-1", incluidos medicamentos como pembrolizumab, nivolumab y atezolizumab, han demostrado ser útiles e incluso en algunos casos han revolucionado el tratamiento decánceres comunes de adultos que van desde melanoma hasta cáncer de pulmón, cáncer de riñón y más. Ahora los inhibidores de PD-1 están ingresando a ensayos clínicos para tratar los cánceres infantiles. Un estudio de la Universidad de Colorado Cancer Center publicado en la revista cánceres de sangre pediátricos sienta las bases científicas para el uso de inhibidores de PD-1 con una forma agresiva de cáncer cerebral, a saber, ependimoma pediátrico supratentorial.
"Este es un tumor con mal pronóstico. En general, los cánceres pediátricos tienen una tasa de supervivencia de casi el 90 por ciento. Pero solo el 60 por ciento de los pacientes con la forma más común de ependimoma supratentorial estarán vivos cinco años después del diagnóstico", dice el autor principal del estudio, Andrea Griesinger, MS, asistente de investigación profesional sénior en el laboratorio de Nick Foreman, MD, investigador del Centro de Cáncer CU e Cátedra Seebaum / Tschetter de Neuro-Oncología Pediátrica en Children's Hospital Colorado.
El tumor, que se produce en la parte superior del cerebro, es decir, el hemisferio cerebral, tiene dos causas genéticas comunes. El estudio actual se centra en los tumores provocados por cambios en el gen RELA. Cuando este gen se fusiona de manera incorrecta con un gen asociado, la proteína resultante amplifica la acción de una cascada de señales que causan cáncer a través de una red llamada NF-B, que está implicada en muchos tipos de cáncer.
"La fusión RELA no se ha encontrado en otros tipos de cáncer. Pero la amplificación de NF-B por otros medios es bastante común en el cáncer. La fusión RELA es otra forma de amplificar NF-B, que causa este cáncer", dice DavisWitt, MS, asistente de investigación profesional en el laboratorio Foreman y primer autor del artículo.
Sin embargo, así como estos ependimomas pediátricos supratentoriales de fusión RELA tienen características genéticas que impulsan su crecimiento, Witt, Griesinger y sus colegas muestran que estos tumores tienen una característica que puede ser una especie de talón de Aquiles que les permite ser asesinados. Específicamente,El estudio muestra que, a diferencia de otras variaciones del ependimoma pediátrico, los tumores provocados por la fusión RELA se recubren en la proteína PD-L1. Esta PD-L1 en la superficie de las células cancerosas interactúa con la proteína PD-1 en las células T del sistema inmunitario.inactiva las células T contra las células cancerosas. Es como si PD-L1 es la "bandera blanca" del cáncer que se ve por los "ojos" de PD-1 en las células T del sistema inmunitario. Los inhibidores de PD-1 bloquean la interacción entre PD-L1 y PD-1y, por lo tanto, nix la capacidad de las células cancerosas de desactivar el sistema inmunitario.
El estudio requirió el recurso único de líneas celulares de ependimoma pediátrico, creado por primera vez en el laboratorio Foreman.
"Un obstáculo importante en la investigación del ependimoma ha sido la falta de líneas celulares y modelos animales. En los últimos cinco años, hemos estado desarrollando activamente estas líneas celulares que nos permiten examinar las características biológicas de esta enfermedad. La semana pasadafinalmente pudimos usar estas líneas celulares para desarrollar un modelo animal de la enfermedad, que nos permitirá probar tratamientos probables, en este caso posiblemente medicamentos anti-PD-1 ", dice Griesinger.
De hecho, recientemente se abrió un ensayo clínico del medicamento anti-PD-1 nivolumab para tratar tumores cerebrales pediátricos. En ensayos clínicos de fase temprana, los investigadores esperan que algunos pacientes se beneficien mientras que otros no. El estudio actual puede insinuarqué pacientes pediátricos con cáncer cerebral tienen más probabilidades de beneficiarse del nivolumab u otros medicamentos anti-PD-L1, es decir, pacientes con estos ependimomas pediátricos de fusión RELA supratentorial que usan PD-L1 de manera tan extensa.
"Es casi como si estuviéramos rellenando la ciencia detrás de esta prueba y brindando información para usar en el diseño de futuras pruebas", dice Witt. "Si la prueba no funciona, podríamos regresar y decir 'oye, simplemente elegimosel tumor equivocado 'y quizás se centre en este subtipo de cáncer cerebral pediátrico que, según la ciencia, debería ser especialmente susceptible a los inhibidores de PD-1 ".
Ahora que los primeros estudios celulares han resultado prometedores, Witt, Griesinger y otros miembros del laboratorio Foreman planean continuar explorando el uso de inhibidores PD-1 contra ependimomas pediátricos de fusión RELA supratentorial. Esto incluirá pruebas de drogas contra líneas celulares ydesarrollo de modelos de ratones "humanizados" en los que los animales con este tipo de tumor están diseñados para mantener una versión del sistema inmunitario humano, lo que permite a los investigadores evaluar las respuestas inmunitarias similares al humano contra el cáncer.
"Este subgrupo de fusión RELA está expresando únicamente altos niveles de PD-1. En este punto, todos tenemos muchas esperanzas de que esto signifique que estos tumores serán susceptibles a los fármacos anti-PD-1", dice Witt.
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Materiales proporcionados por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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