Los investigadores financiados por los NIH en la Universidad de Stanford utilizaron la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 para identificar rápidamente genes en el genoma humano que podrían modificar la gravedad de la esclerosis lateral amiotrófica ELA y la demencia frontotemporal FTD causada por mutaciones en un gen llamadoC9orf72. Los resultados de la búsqueda, publicados en Genética de la naturaleza , descubrió un nuevo conjunto de genes que pueden acelerar la muerte de las neuronas durante la enfermedad.
representando casi el 40 por ciento de los casos heredados de ELA y el 25 por ciento de los casos heredados de FTD, las mutaciones que causan enfermedades en C9orf72 insertan secuencias adicionales de ADN, llamadas repeticiones de hexanucleótidos, en el gen. Estas repeticiones producen moléculas de ARN y proteínas potencialmente tóxicas quemata las neuronas que resultan en problemas de movimiento y eventualmente parálisis para pacientes con ELA y problemas de lenguaje y toma de decisiones para pacientes con FTD.
Dirigidos por Aaron D. Gitler, Ph.D., y Michael C. Bassik, Ph.D., los investigadores usaron CRISPR para deshabilitar cada gen, uno por uno, en una línea de células de leucemia humana y luego probaronsi las células sobrevivirían a la exposición a proteínas tóxicas derivadas de las repeticiones de hexanucleótidos, llamadas DPR. Los genes discapacitados que hicieron que las células vivan más tiempo o mueran más rápido de lo normal se consideraron sospechosos de toxicidad DPR. Confirmaron que los genes que controlan el movimiento de las moléculas eny fuera del núcleo de una célula pueden ser socios. También identificaron varios jugadores nuevos, incluidos genes que modifican los cromosomas y que ayudan a las células a ensamblar proteínas que pasan a través de una estructura similar a un laberinto llamada retículo endoplásmico ER. Una segunda búsqueda CRISPR realizada en el ratónlas células cerebrales confirmaron los resultados iniciales. La desactivación de los 200 genes principales identificados en las células leucémicas ayudó a las neuronas a sobrevivir a la exposición a DPR.
Finalmente, más experimentos resaltaron la importancia de los genes ER, especialmente uno llamado TMX2. Por ejemplo, los investigadores podrían hacer que las neuronas derivadas de las células de la piel de pacientes con ELA con C9orf72 vivan más de lo normal cuando silenciaron el gen TMX2, lo que sugierepodría explotarse en el diseño de nuevas terapias para la ELA. La disminución de TMX2 en las células causó un aumento en la producción de "proteínas de supervivencia" que, según la hipótesis de los autores, protegieron a las células contra la toxicidad DPR.
Anteriormente, tales estudios necesitaban unos meses para encontrar genes candidatos y solo podían realizarse en genomas de levadura, gusanos y moscas. Con CRISPR, los investigadores en este estudio necesitaron solo unas dos semanas para realizar una búsqueda completa del genoma humano.Los resultados sugieren que este enfoque más rápido y más completo puede usarse para identificar rápidamente genes que pueden estar involucrados en otros trastornos neurológicos
Este estudio fue apoyado por el NIH NS097263, NS097850, NS069375, HD084069; la Beca de Capacitación del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano; la Beca de Investigación de Graduados de la Fundación Nacional de Ciencias; el Departamento de Defensa W81XWH-15-1-0187;el Centro Robert Packard para la Investigación de la ELA en Johns Hopkins; Target ALS; el Proyecto de Rejuvenecimiento Cerebral de Stanford del Instituto de Neurociencias de Stanford; la Asociación de Distrofia Muscular; y la Fundación de Células Madre de Nueva York.
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Materiales proporcionados por NIH / Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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