Los virus de la fiebre hemorrágica, llamados así por su capacidad para inducir hemorragias internas masivas y, en ocasiones, mortales, captaron la atención del mundo durante el brote de ébola de 2014-2016 en África occidental.
Pero la alta letalidad de estos patógenos, los volubles patrones estacionales y geográficos, agravados por la falta de terapias preventivas, han frustrado los esfuerzos científicos y de salud pública para evitar brotes durante mucho más tiempo que las epidemias recientes.
La búsqueda final de esos esfuerzos es desarrollar una vacuna universal que funcione contra múltiples virus y diseñar otras terapias de anticuerpos de amplio espectro para tratar rápidamente a los que ya están infectados.
Ahora, en un estudio pequeño pero esclarecedor, los científicos de la Escuela de Medicina de Harvard informan que los anticuerpos producidos en respuesta a una vacuna contra un virus de la fiebre hemorrágica, Junin, pueden desarmar con éxito a uno de sus primos, Machupo, para el que actualmente no hay vacunaLos experimentos se realizaron in vitro utilizando anticuerpos obtenidos de un receptor de vacuna.
Aunque se limitan a dos virus de una familia, los resultados preparan el escenario para el diseño de terapias de amplio espectro que pueden funcionar contra múltiples o todos los miembros de una familia viral, a pesar de las diferencias significativas en la composición molecular, dicen los investigadores.
Los hallazgos, publicados el 14 de mayo en Comunicación de la naturaleza s, se basan en informes aislados de que las personas y los primates vacunados contra Junin parecen ser más resistentes a Machupo. Sin embargo, el nuevo estudio proporciona la primera prueba molecular de lo que hasta ahora han sido meras observaciones anecdóticas. También identifica un común,sitio conservado en ambos virus que los deja indefensos frente a los mismos anticuerpos.
"Nuestros hallazgos aumentan la tentadora posibilidad de diseñar terapias universales utilizando anticuerpos fabricados contra un virus para el cual existe una vacuna como una forma de prevenir o tratar otros virus para los que no hay ninguno", dijo el autor principal del estudio Jonathan Abraham, profesor asistentede microbiología e inmunobiología en la Escuela de Medicina de Harvard y un especialista en enfermedades infecciosas en el Hospital Brigham and Women's "Creemos que nuestros resultados son un paso en esa dirección".
La necesidad de desarrollar tales terapias, dijo el equipo, es aún más aguda en una era en la que los virus previamente limitados a una región aparecen en nuevas áreas geográficas, lo que aumenta enormemente el riesgo de brotes en nuevos entornos.
Junin y Machupo pertenecen a la familia Arenaviridae, compuesta por más de 30 virus. De ellos, se sabe que cinco causan enfermedades humanas en América del Sur.
Aunque los virus de otras familias virales a veces pueden causar fiebres hemorrágicas, los miembros de la familia arenavirus se consideran verdaderos virus de la fiebre hemorrágica. Las infecciones que causan están marcadas por daños en los vasos sanguíneos y hemorragias graves en múltiples órganos. Entre el 15 y el 30 por cientode las personas infectadas con uno de estos virus desarrollan síntomas graves y mueren.
Antes del desarrollo de la vacuna Junin en la década de 1980, el virus había causado alrededor de 30,000 infecciones sintomáticas en Argentina. La vacuna, que contiene una forma debilitada del virus, induce inmunidad y protección de por vida en aproximadamente el 95 por ciento de las personas que contraenComo resultado, la incidencia de fiebre hemorrágica argentina disminuyó drásticamente de 2.000 a 50 a 60 casos por año.
En comparación, los brotes causados por Machupo han sido relativamente pequeños y contenidos: menos de 100 personas enfermas a la vez. Luego, nuevamente, señala Abraham, hasta los brotes de 2014-2016 en África occidental, el ébola también había causado esporádicos,brotes más pequeños que afectan a decenas a cientos de personas.
"No podemos pronosticar de manera confiable el comportamiento viral futuro basado en los pasados", dijo Abraham. "Es por eso que desarrollar estrategias preventivas y de tratamiento preventivo es tan crucial".
Desde la década de 1980, los científicos han intentado replicar el éxito de la vacuna Junin mediante el desarrollo de una vacuna que actúa contra múltiples o todos los virus de la misma familia.
Tradicionalmente, los científicos se han centrado en un elemento común prometedor entre los virus relacionados: tienden a usar la misma puerta de entrada a sus anfitriones, ya sean animales o personas, una especie de "clave molecular", llamada sitio de unión al receptor de proteínas RBS, que encaja en las proteínas de la superficie de la célula huésped como una llave en una cerradura. La RBS tiende a estar bien conservada entre los miembros de la misma familia viral porque la evolución desalienta las mutaciones frecuentes en una estructura tan crítica para la supervivencia de un organismo.
En la última década, los investigadores han trabajado para desarrollar tratamientos de anticuerpos que imitan el "bloqueo" de las células huésped como una forma de engañar al virus para que piense que está unido a una célula huésped, cuando de hecho, está bloqueado en un anticuerpo quehace que sea incapaz de entrar e infectar las células huésped, pero, como suele ser el caso en la trama evolutiva, hay un giro, explica Abraham.
A medida que el huésped u objetivo natural de un virus evoluciona con el tiempo, también lo hacen las huellas o la configuración de su clave molecular: la RBS. El cambio garantiza la compatibilidad del virus con el huésped y, al final, la supervivencia del virus. Los virus limitados a ciertas regiones geográficas y los hospedadores específicos de esas regiones cambian de forma junto con sus objetivos. Por lo tanto, los miembros de la misma familia viral que residen en diferentes áreas geográficas y expuestos a diferentes hospedadores tendrán puntos en común y diferencias ensu RBS.
"Incluso entre los virus que están relacionados y comparten similitudes en la composición molecular de sus sitios de unión a receptores, aún terminas con un grado sustancial de variabilidad", dijo Abraham.
Esta variabilidad, dicen los investigadores, ha frustrado los esfuerzos para diseñar anticuerpos protectores de acción amplia contra un virus de la fiebre hemorrágica como una forma de desarmar a otros.
Sin embargo, en el nuevo estudio, los investigadores identificaron una pequeña porción en las claves moleculares utilizadas por Junin y Machupo que es idéntica y responde a los mismos anticuerpos, haciendo que ambos virus sean sensibles a la misma vacuna.
Para sus experimentos, el equipo comenzó obteniendo anticuerpos de una persona que había recibido la vacuna Junin dos años antes. Se centraron en un subconjunto de células inmunes conocidas como células de memoria B. Como los guardianes a largo plazo de los recuerdos de los virusEn el pasado, estas células almacenan los ingredientes y las recetas para producir anticuerpos protectores contra estos virus recordados. Cuando estas células encuentran el mismo virus más tarde, desempolvan rápidamente la receta y aumentan la producción de anticuerpos para desarmar el virus.
Es a partir de estas células que los científicos aislaron varios anticuerpos específicos de Junin desarrollados como resultado de una vacunación anterior. Luego, probaron en una placa de laboratorio la afinidad de estos anticuerpos para unirse al RBS del virus Machupo. Dos de losUn puñado de anticuerpos terminó uniéndose a él.
Los investigadores utilizaron la cristalografía de rayos X para determinar la ubicación exacta y otros detalles moleculares de la interacción entre el RBS viral y los dos anticuerpos. La técnica de visualización identificó la ubicación precisa donde el virus y el anticuerpo se unían entre sí, un genéticamente idénticosección compartida por Machupo y Junin. Esa, según los investigadores, es la grieta muy molecular que hace que ambos virus sean vulnerables a los mismos anticuerpos de vacuna.
Esta parte conservada de las claves moleculares de los virus es un objetivo prometedor para el desarrollo de terapias de anticuerpos contra los virus de la fiebre hemorrágica múltiple.
Junin y Machupo son los virus más estrechamente relacionados de la familia Arenavirus. Aun así, más de la mitad de su composición molecular RBS es diferente. Sin embargo, los nuevos hallazgos sugieren que tales áreas comunes de vulnerabilidad pueden existir entre otros miembros delFamilia Arenavirus.
"Este enfoque puede desempeñar un papel importante en el control de la infección humana y sus consecuencias más devastadoras, un objetivo que sigue siendo difícil de alcanzar", dijo Abraham. "A medida que mejoramos nuestra capacidad de concentrarnos en partes progresivamente más pequeñas compartidas entre todos los virus, podemos comenzar a observar nuevas terapias dirigidas con precisión diseñadas para trabajar en áreas conservadas en múltiples especies virales ".
Otros investigadores incluyeron a Lars Clark, Selma Mahmutovic, Donald Raymond, Taleen Dilanyan, Takaaki Koma, John T. Manning, Sundaresh Shankar, Silvana Levis, Ana Briggiler, Delia Enria, Kai Wucherpfennig y Slobodan Paessler.
Este trabajo fue apoyado por un subsidio de los Institutos Nacionales de Salud T32 AI007061; por la Oficina del Director, Institutos Nacionales de Salud con el número de premio DP5OD023084; y por un subsidio AI109740 de los Institutos Nacionales de Salud para la Investigación Traslacional.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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