Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve han sintetizado el primer prión humano artificial, un desarrollo dramático en los esfuerzos para combatir una forma devastadora de enfermedad cerebral que hasta ahora ha eludido el tratamiento y la cura. Los nuevos hallazgos se publican en Comunicaciones de la naturaleza .
Los priones son proteínas que se han plegado incorrectamente. Se pueden unir a las proteínas normales vecinas en el cerebro, provocando un efecto dominó que causa agujeros microscópicos, convirtiendo el cerebro en una esponja, resultando en un deterioro progresivo, demencia y muerte segura. Existen numerosos tiposde enfermedades por priones en humanos; la más común es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob CJD. Por qué y cómo ocurre el plegamiento erróneo de priones humanos ha sido un misterio que el equipo de investigación de Case Western Reserve puede haber resuelto con sus nuevos hallazgos.
"Este logro representa un hito", dijo Jiri G. Safar, MD, profesor de patología y neurología en la Escuela de Medicina Case Western Reserve y autor principal del estudio. "Hasta ahora nuestra comprensión de los priones en el cerebro ha sido limitada.Ser capaces de generar priones humanos sintéticos en un tubo de ensayo como lo hemos hecho nos permitirá lograr una comprensión mucho más rica de la estructura y la replicación de los priones. Esto es crucial para desarrollar inhibidores de su replicación y propagación en todo el cerebro, que es esencial para detenerenfermedad cerebral basada en priones "
Los investigadores ya saben cómo fabricar algunas formas de priones de roedores de laboratorio, pero hasta ahora, ninguno de estos era infeccioso para los humanos, según se juzgó en experimentos con modelos de ratones humanizados. En su nuevo documento, los investigadores describen su éxito en la síntesis de un nuevo, prión humano altamente destructivo de una proteína de prión humano genéticamente modificada expresada en E. coli bacterias. También descubrieron un cofactor esencial conocido como Gangliósido GM1, una molécula celular que modula la señalización de célula a célula, para desencadenar la replicación infecciosa y la transmisión de enfermedades basadas en priones. Este hallazgo aumenta la esperanza de nuevas estrategias terapéuticasusando medicamentos análogos con efecto inhibitorio o de bloqueo en la replicación de priones humanos.
Los investigadores también demostraron que la tasa de replicación, la infectividad y la orientación de estructuras cerebrales específicas por priones sintéticos y naturales se determinan no por la presencia de priones mal plegados per se sino por variaciones y modificaciones particulares en la estructura de la molécula.específicamente en un área conocida como el dominio terminal C, que controla la tasa de crecimiento de los priones infecciosos ". Nuestros hallazgos explican a nivel estructural la aparición de nuevos priones humanos y proporcionan una base para comprender cómo diferencias aparentemente sutiles en la proteína mal plegadala estructura y las modificaciones afectan su transmisibilidad, la orientación celular y, por lo tanto, la manifestación en humanos ", dijo Safar.
Actualmente, no existe tratamiento o cura para la ECJ. Los síntomas son similares a los de la enfermedad de Alzheimer, a veces conducen a un diagnóstico erróneo. Estos incluyen demencia, pérdida de memoria, problemas para caminar y problemas de visión. La aparición de picos de enfermedades de priones humanosa las edades de 60-65, que representan aproximadamente 1 de cada 10,000 muertes en todo el mundo. A pesar de su relativa rareza, las enfermedades por priones humanos han ganado notoriedad y relevancia considerables porque muestran características de enfermedades neurodegenerativas pero son infecciosas. Además, pueden propagarse no solo entre humanos sino tambiéntambién de animales a humanos por un agente infeccioso que es altamente resistente a la inactivación.
Los estudios previos de priones se realizaron con priones de laboratorio no humanos en modelos de ratón y hámster. Si bien este enfoque fue útil para una comprensión general de la enfermedad desencadenada por priones, los priones humanos son diferentes de estas cepas tanto en la estructura como en el mecanismo de replicación. Varios recientesLos ensayos terapéuticos de las enfermedades por priones humanos han fallado. Aunque estos resultados decepcionantes pueden haber ocurrido por múltiples razones, demuestran que los resultados de los modelos de priones celulares o animales no se aplican automáticamente a los priones humanos. La creación de priones humanos artificiales permitirá a los investigadores participar en unproceso de estudio de manzanas a manzanas, abriendo la puerta a una visión más completa de cómo los priones liberan su fuerza destructiva, lo que puede dar lugar a medicamentos que pueden detener la enfermedad en forma inmediata. Y dado que las enfermedades de Parkinson y Alzheimer se propagan por el cerebro de manera similar aCJD, también son posibles nuevas incursiones contra estas condiciones.
Safar fue el autor principal de un artículo pionero sobre un "detector de forma de priones" publicado en medicina natural en 1998, que recibió una amplia cobertura mundial y ha sido altamente citado desde entonces. El documento actual en Comunicaciones de la naturaleza es una continuación de esta investigación innovadora.
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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