Los investigadores de la Universidad de Princeton, Qiang Ding, Alexander Ploss, y sus colegas han identificado uno de los mecanismos por los cuales el virus ZIKA ZIKV evita el control inmune para replicarse en las células humanas. El documento que detalla este trabajo aparece el 18 de junio de 2018 en PNAS .
En 2013, y nuevamente en 2015, el mundo fue testigo de brotes devastadores de ZIKV, un miembro hasta ahora oscuro de la familia de los flavivirus. Aunque la infección con este virus generalmente no produce síntomas en la mayoría de los humanos adultos, puede causar trastornos graves del desarrollo neurológico prenatalA veces también provoca un trastorno autoinmune grave y, en casos raros, causa esterilidad masculina en adultos. Está claro que el virus representa una gran amenaza para la salud humana, pero las personas no son sus anfitriones nativos. El ZIKV puede propagarse entre las personas por contacto sexual, peroel virus probablemente habita en alguna población de animales salvajes, probablemente primates no humanos, antes de ser capturado por mosquitos y transmitido a los humanos. De hecho, el ZIKV se detectó por primera vez en un mono en África en 1947. Sin embargo, la identidad delEl huésped reservorio del virus aún se desconoce, y nadie ha llevado a cabo un examen exhaustivo de qué especies pueden albergar ZIKV. Este fue el problema que los científicos de Princeton se propusieron abordar.
"Probamos sistemáticamente la capacidad del ZIKV para infectar células de humanos, grandes simios, monos del Nuevo Mundo y del Viejo Mundo y ratones", explica Ploss, profesor asistente en el Departamento de Biología Molecular.
Los fibroblastos dérmicos células de la piel de estos animales se expusieron al ZIKV y se controló el nivel de replicación viral. Se sabe que los ratones son resistentes al virus y, como era de esperar, las células del ratón repelieron la invasión viral. Sin embargo, las célulasde todas las especies de primates probadas, desde humanos hasta monos ardilla, eran susceptibles al ZIKV y producían grandes cantidades de virus.
¿Qué explica el fracaso del ZIKV para montar infecciones de células de ratón? Estudios anteriores han demostrado que las proteínas llamadas interferones son esenciales para esta protección; los ratones que han sido modificados genéticamente para ser deficientes en interferón alfa / beta; las respuestas son susceptibles al ZIKVinfección. Los interferones son proteínas secretadas que son críticas para estimular la inflamación y desencadenar las defensas del sistema inmunitario contra virus, bacterias, parásitos y cánceres. Las células infectadas por virus reconocen la presencia de virus utilizando uno de varios "receptores de patrones" inmunes diferentes que se unen al ADN del patógeno oARN y responden estimulando la secreción de interferón.
Para determinar qué receptor del patrón inmunitario es importante para reconocer la infección por ZIKV, Ding y sus colegas examinaron si la exposición al ZIKV perjudica la función de cualquiera de estas vías en las células humanas. Descubrieron que el ZIKV apaga la señalización por la vía de detección de ADN cGAS-STING.Cuando los investigadores examinaron los componentes de esta vía, observaron que la proteína STING se escindió en dos fragmentos en células infectadas con ZIKV. Esto es consistente con estudios anteriores, que habían demostrado que una proteína ZIKV llamada NS2B3 también ataca esta ruta al destruir cGAS.
Ding et al. Descubrieron que NS2B3 escinde STING humano e identificaron el sitio en el que tiene lugar esta escisión. La versión para ratones de STING tiene diferentes aminoácidos en el sitio de escisión que la proteína humana, por lo que NS2B3 no puede escindir STING en ratones.
"Notablemente", dice Ploss, "este sitio de escisión también parece ser compartido por NS2B3 de otros flavivirus incluyendo el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis japonesa y el virus del dengue, pero no el virus de la fiebre amarilla".
Curiosamente, las proteínas STING de varios primates, incluidos los chimpancés, los macacos rhesus y los monos ardilla, también difieren del STING humano en el sitio de escisión NS2B3, y el STING de estas especies era resistente a la escisión por NS2B3. Incluso cuando los aminoácidos humanosse intercambiaron en las proteínas de los primates en el sitio de escisión, solo el STING de chimpancé se volvió vulnerable a la escisión de NS2B3. Esto sugiere que STING de chimpancé puede compartir alguna característica estructural u otra característica con STING humano que los animales más distantes. Sin embargo, ZIKV se replica en todosestas especies, lo que sugiere que el virus emplea otros mecanismos además de la degradación STING para evadir las defensas inmunes de los primates; algunos de ellos ya han sido identificados.
Para probar si la resistencia de STING del ratón a la escisión por NS2B3 explica la capacidad del animal para frenar el ZIKV, Ding et al. Utilizaron la tecnología CRISPR / CAS9 para eliminar el STING de las células del ratón. Este cambio hizo que las células fueran susceptibles a la infección por ZIKV in vitro. PeroA pesar de que el virus podría replicarse en estas células de ratón cultivadas, los autores descubrieron que los ratones con deficiencia de STING aún podían resistir la infección por ZIKV y no se enfermaron. Esto indica que existen otros mecanismos que ayudan a mantener el virus bajo control en ratones.
Como señala Ploss: "Nuestros datos apuntan a una base molecular para el tropismo restringido del huésped del ZIKV. Esto podría ayudar en el desarrollo de ratones con susceptibilidad hereditaria al ZIKV y potencialmente a otros flavivirus. Tal modelo allanaría el camino hacia las pruebasnuevos candidatos a fármacos y vacunas y para obtener una comprensión más profunda de cómo el ZIKV y otros virus causan enfermedades "
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Materiales proporcionados por Universidad de Princeton . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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