La proteína más grande conocida, la titina apropiadamente nombrada por los gigantes Titán de la mitología griega, es un resorte molecular que se encuentra en el músculo cardíaco. Proporciona soporte estructural y mantiene la tensión durante el estiramiento muscular. Mutaciones en el gen de la titina y en la codificación del gensu proteína reguladora RBM20, causa una miocardiopatía dilatada DCM, en la cual el ventrículo izquierdo del corazón está agrandado y debilitado, por lo que no puede bombear sangre alrededor del cuerpo de manera eficiente.
La proteína RBM20 se divide en dominios que se han mantenido sin cambios a lo largo de la evolución, compartiendo secuencias idénticas entre diferentes especies. Dichas regiones suelen ser funcionalmente importantes, pero el papel del RSRSP de 5 residuos completamente conservado se extiende dentro de una región rica en RS,lleno de aminoácidos de arginina R y serina S, no se había investigado. Sin embargo, este tramo es el sitio de muchas mutaciones diferentes en pacientes con DCM, un "punto caliente" de mutación, por lo que estaba maduro para la exploración.
Un equipo internacional de investigadores dirigido por la Universidad de Medicina y Odontología de Tokio TMDU investigó el estiramiento RSRSP y demostró que es esencial para la localización nuclear de la proteína RBM20. La modificación química de parte de este estiramiento también fue importante en elpapel de RBM20 como regulador de la titina. El estudio se informó en Informes científicos .
RBM20 controla un paso en la expresión génica del gen de la titina conocido como empalme, mediante el cual se eliminan los intrones para dejar atrás los exones que codifican las proteínas como ARN mensajero. El procesamiento del exón de los intrones puede excluir ciertos exones, lo que da como resultado dos versiones principales de la titina quetienen distintos efectos sobre la función cardíaca normal, así como la disfunción cardíaca que conduce a la progresión de DCM.
"Encontramos mutaciones en pacientes con DCM y examinamos el efecto de las mutaciones, especialmente aquellas en el tramo RSRSP de RBM20", dicen los autores del estudio Hidehito Kuroyanagi y Akinori Kimura. "RBM20 de tipo salvaje se localizó en el núcleo donde ocurre el empalme, mientras quelas mutaciones en el estiramiento RSRSP impidieron que la proteína se localizara allí y llevara a cabo su función ". Sin embargo, las mutaciones no tuvieron ningún efecto sobre el papel real de RBM20 en el empalme per se".
Los ratones diseñados genéticamente para transportar una mutación RBM20 del estiramiento RSRSP visto en pacientes con DCM no pudieron expresar la versión más pequeña de la titina como los pacientes debido al efecto de la mutación en la función RBM20 como un regulador de empalme. Estos ratones demostraránútil como modelo de enfermedad DCM para futuros trabajos in vivo.
El equipo demostró que los aminoácidos en el estiramiento RSRSP sufren fosforilación, que es la adición controlada por enzimas de un grupo fosfato que a menudo está involucrado en la activación de proteínas ". Por primera vez, encontramos que dos residuos de serina en el RSRSPel estiramiento está fosforilado constitutivamente ", explica el autor correspondiente Hidehito Kuroyanagi." Además, la fosforilación simultánea de ambos residuos de serina fue esencial para la localización nuclear de RBM20 ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Medicina y Odontología de Tokio . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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