los grupos de investigación belgas de UCLouvain y WELBIO, VIB y la Universidad de Gante, y la compañía de biotecnología argenx aclararon la estructura tridimensional de un conjunto de proteínas que operan en las células que amortiguan las respuestas inmunes. También descubrieron cómo un anticuerpo puede bloquear este conjuntoy la inmunosupresión que induce aguas abajo. Tal anticuerpo podría servir para estimular la inmunidad contra las células tumorales en pacientes con cáncer, desencadenando la destrucción de sus tumores por las células inmunes. El estudio se publica en la revista autorizada ciencia .
Inmunosupresión a través de una cascada de interacciones
Tregs linfocitos T reguladores son células inmunosupresoras que normalmente contrarrestan las reacciones inmunes excesivas para prevenir enfermedades autoinmunes. Pero en pacientes con cáncer, juegan un papel perjudicial al moderar las reacciones inmunes contra las células tumorales. Las tregs inducen sus efectos al producir un mensajero de proteínas llamado TGF-beta. Este mensajero transmite señales inhibitorias a las células inmunes en las inmediaciones, especialmente a las que se supone que destruyen tumores en pacientes con cáncer.
La forma en que Tregs produce TGF-beta es compleja y finamente regulada, porque TGF-beta es muy potente y debe mantenerse bajo estricto control. Hace tres años, la profesora Sophie Lucas y su equipo en el Instituto de Duve de la UCLouvain descubrieronque TGG-beta es liberado por Tregs de una proteína llamada GARP, presente en la superficie de Treg. En colaboración con argenx, su equipo también descubrió que era posible bloquear la liberación de TGF-beta de GARP con anticuerpos específicos, lo cual era raroy difícil de obtener. Lo siguiente que se descubrió fue cómo GARP regula la producción del mensajero TGF-beta y cómo los anticuerpos realmente bloquean su liberación.
Los mecanismos moleculares aclarados
Para abordar estas preguntas, Sophie Lucas y argenx iniciaron una colaboración con el equipo del Prof. Savvas Savvides en el Centro VIB-UGent para la Investigación de la Inflamación, para resolver la estructura tridimensional del conjunto de proteínas hecho de GARP y TGF-betaLos investigadores utilizaron la cristalografía de rayos X, un método que se ha utilizado para estudiar la estructura de las moléculas durante más de un siglo y que todavía se está desarrollando para el estudio de macromoléculas biológicas a resolución atómica. Sin embargo, se enfrentaron con la prácticaproblema de que no podían obtener fácilmente cristales del complejo GARP y TGF-beta. Mediante un esfuerzo altamente colaborativo encabezado por el Dr. Stéphanie Lienart UCLouvain y el Dr. Romain Merceron VIB - Universidad de Gante, los dos equipos decidieron usarun anticuerpo de bloqueo para estabilizar la estructura: un enfoque exitoso que no solo ayudó a generar cristales adecuados para la determinación de la estructura, sino que también proporcionó detalles sobre cómo un antibiótico terapéuticoody podría funcionar.
Prof. Savvas Savvides VIB-UGent: "Descubrimos que GARP se asemeja a una herradura a caballo entre TGF-beta. Las dos moléculas están tan intrincadamente ensambladas que TGF-beta contribuye a la estructura de la herradura GARP. ElEl fragmento de anticuerpo se adhiere tanto a GARP como a TGF-beta en el ensamblaje y parece pegar las dos moléculas entre sí, asegurando que cuando otras moléculas tiren de una parte del ensamblaje, la parte pequeña y activa de TGF-beta no se liberey, por lo tanto, no puede transmitir su mensaje inhibitorio ".
Prof. Sophie Lucas Instituto de Duve en la UCLouvain: "La visualización de este gran ensamblaje molecular ilustra la posibilidad de bloquear la actividad de TGF-beta que emana de una fuente celular restringida y definida con precisión, como la superficie de Tregs. Esto puedeconducir al diseño de enfoques exquisitamente específicos para tratar diversas enfermedades asociadas con la actividad alterada de TGF-beta o Treg, especialmente para la inmunoterapia del cáncer ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por VIB Flanders Institute for Biotechnology . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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