Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han identificado un culpable celular, así como un posible tratamiento, para una complicación posquirúrgica común, a veces potencialmente mortal.
La afección surge cuando se forman conexiones fibrosas anormales llamadas adherencias después de la cirugía abdominal, uniendo nuestros órganos normalmente resbaladizos o fijándolos a la pared abdominal. Los síntomas pueden incluir dolor crónico, infertilidad femenina, obstrucción intestinal y, en ocasiones, muerte.Institutos Nacionales de Salud, el costo anual del tratamiento de adherencias posquirúrgicas en los Estados Unidos supera los $ 1 mil millones.
"Esta es una complicación quirúrgica muy común, pero no ha sido bien estudiada", dijo Jonathan Tsai, MD, PhD, ex estudiante de medicina en Stanford y ahora médico residente en el Hospital Brigham and Women's en Boston ". Hasta ahora,ni siquiera se sabía qué tipo de célula estaba involucrada en el origen de las adherencias. Ahora hemos encontrado una forma de aislar el tejido lesionado antes de que formen las adherencias e identificar las vías moleculares involucradas ".
Los investigadores desarrollaron y estudiaron un modelo de ratón de formación de adherencias para identificar la célula responsable de los pasos iniciales. También mostraron que una terapia basada en anticuerpos podría descomponer los que ya se habían formado. La esperanza es que técnicas similares podrían ayudar a trataradherencias posquirúrgicas en humanos.
Tsai es el autor principal del trabajo, que se publicará el 28 de noviembre en Medicina traslacional de la ciencia . Yuval Rinkevich, PhD, ex becario postdoctoral de Stanford, e Irving Weissman, MD, profesor de patología y biología del desarrollo, comparten la autoría principal del estudio. Weissman es el director del Instituto Stanford de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativay del Centro de Cáncer Ludwig de Stanford.
Los investigadores encontraron que una combinación de dos anticuerpos, uno que se dirige a las células responsables de la formación de adherencia y otro que silencia una señal de "no me comas" que las células cancerosas usan para evadir el sistema inmunitario, podría reducir significativamenteseveridad de las adherencias establecidas en los animales.
"Aunque utilizamos un modelo de ratón para estudiar la formación de adherencias", dijo Weissman, "encontramos características similares en las adherencias de los pacientes, lo que nos hace pensar que este enfoque podría traducirse en la clínica".
una complicación común
Normalmente, la superficie de nuestros órganos abdominales y el revestimiento de nuestra cavidad abdominal están cubiertos con una membrana resbaladiza llamada mesotelio. El mesotelio permite que nuestros órganos se deslicen suavemente uno al otro cuando nos doblamos, giramos o corremos. Cuando el mesotelio se altera,Se forman conexiones fibrosas entre las superficies vecinas, que varían en severidad desde hilos individuales hasta grandes redes inmovilizadoras. El NIH estima que alrededor del 93 por ciento de las cirugías abdominales resultan en adherencias y que alrededor del 20 por ciento de los pacientes quirúrgicos serán hospitalizados nuevamente por complicaciones relacionadas con la adhesión.
Aunque la complicación es común, no se entiende bien. Los investigadores han identificado algunos tipos de células involucradas en los pasos posteriores del proceso, pero no se sabe qué tipo de célula es responsable de los pasos iniciales. Parece surgir en regiones dondeel flujo sanguíneo está restringido, como en las pequeñas pinzas de tejido causadas por suturas quirúrgicas. Como resultado, se entrega menos oxígeno a las células en la región, una condición conocida como hipoxia.
Tsai usó un modelo de ratón de la condición para rastrear la formación de adherencias y los patrones resultantes de expresión génica en el mesotelio.
"Encontramos que las adherencias surgen de las células del mesotelio después de la lesión", dijo Tsai. "Al rastrear los patrones de expresión génica, pudimos encontrar un 'árbol genealógico' celular para estos tejidos fibróticos e identificar el biológicovías involucradas "
Tsai y sus colegas encontraron que, en ratones, las células del mesotelio responden a la hipoxia produciendo una proteína llamada HIF1alpha. Esto a su vez promueve la expresión de otras proteínas esenciales para la formación de adherencias. Cuando los investigadores trataron a los animales con unmolécula pequeña que inhibía la actividad de HIF1alpha, las adherencias resultantes fueron significativamente menos severas.
Posible papel para los macrófagos
También descubrieron que el tratamiento de los animales con anticuerpos que se unen a la mesotelina, una proteína específica del mesotelio lesionado, redujo significativamente la gravedad de las adherencias que ya se habían formado. La combinación de anticuerpos anti-mesotelina con un anticuerpo anti-CD47 tuvo un efecto aún mayor, lo que sugiere que las células inmunes errantes llamadas macrófagos, que engullen células enfermas o moribundas, también pueden desempeñar un papel en la eliminación del tejido fibroso anormal.
"Cuando el mesotelio se irrita, comienza a expresar mesotelina, que normalmente se expresa muy temprano en el desarrollo", dijo Weissman. "Esto desencadena la proliferación de las células e inicia una cascada inflamatoria que trae células inmunes y proteínas que se engullentodo con tejido fibroso. Pero estas células también tienen CD47 en su superficie, y hemos descubierto que anti-CD47 puede sinergizar con anti-mesotelina para eliminar estas adherencias después de que se hayan formado ".
Finalmente, los investigadores estudiaron muestras de adherencias que habían sido removidas de los pacientes. Descubrieron que el tejido humano expresaba muchos de los mismos genes y usaban vías biológicas similares a las que los investigadores identificaron en los ratones. Tsai y sus colegas esperan quetratamientos similares basados en anticuerpos pueden ayudar a prevenir o tratar la formación de adherencias en las personas.
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Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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