Una poderosa molécula inmune ayuda a proteger los órganos trasplantados del rechazo al colocar un silenciador en otras dos moléculas inmunes que convergen para disparar directamente al órgano, informan los científicos.
Ese papel específico y protector proporciona más evidencia de que el dímero G del antígeno leucocitario humano, o dímero HLA-G, debería ser una terapia efectiva para proteger los órganos trasplantados, dice el Dr. Anatolij Horuzsko, inmunólogo del Medical College of Georgia y Georgia Cancer Centeren la Universidad de Augusta.
Si bien el gen HLA-G es en gran parte silencioso en la mayoría de nosotros, se sabe que desempeña un papel en permitir que un feto, que tiene material genético de ambos padres, evite ser el objetivo del sistema inmune de la madre. Dímero HLA-G,una combinación de dos de las moléculas de HLA-G, es el HLA-G más poderoso, dice Horuzsko, autor correspondiente del estudio en El diario FASEB .
Cuando aparece material extraño, como un tumor u órgano o feto donante, naturalmente llama la atención de las células T citotóxicas o las células T asesinas, que como su nombre lo indica, se mueven para ayudar a eliminar al invasor. Una forma primariamatan induciendo a las moléculas granzimas y perforina. Estas moléculas efectoras trabajan juntas para causar que las células del órgano trasplantado se autodestruyan y produzcan inflamación que puede causar una mayor destrucción.
Horuzsko usa la analogía del cañón de la pistola y la bala para describir los roles de las moléculas: la perforina forma un canal dirigido a la célula objetivo y la granzima B produce la poderosa bala que la atraviesa. Señala que algunas personas con sistemas inmunes insuficientes pueden tener,por ejemplo, la bala sin el cañón. Las células muertas resultantes provocan inflamación y las granzimas provocan directamente aún más inflamación que daña el órgano.
Por ejemplo, hasta el 15 por ciento de los pacientes con un trasplante de riñón experimentarán este ataque de células T citotóxicas dentro de los cinco años a pesar de los mejores esfuerzos para unir a los donantes y receptores, y los medicamentos que generalmente suprimen la respuesta inmune.
Horuzsko y sus colegas han descubierto que al menos parte de cómo protege el dímero HLA-G en este escenario es silenciar directamente estas grandes armas inmunes y la capacidad asesina de las células T citotóxicas que las producen.
Pudieron ver el impacto del dímero HLA-G midiendo el nivel plasmático de 40 pacientes que rechazaron sus órganos donados y 90 que no lo hicieron. Encontraron niveles significativamente más altos de dímero HLA-G en pacientes que obtuvieron buenos resultados sin una clara demografíaimagen, como edad o raza, de quién tendría un nivel naturalmente más alto.
Un análisis genético confirmó que el dímero HLA-G regulaba directamente la expresión del gen de la granzima B. La activación de las células T asesinas y la granzima B por el dímero HLA-G se inhibió significativamente en un ratón transgénico que desarrollaron que expresa LILRB1 humano, quese considera el receptor primario para HLA-G.
En un plato, cuando activaron las células T citotóxicas de individuos sanos con una lectina conocida por llamar la atención del sistema inmune, casi la mitad de las células asesinas resultantes fueron positivas para la granzima B. Cuando pretrataron las células sanguíneas de voluntarios sanoscon el dímero HLAG, también vieron una baja regulación de la granzima B, y que las células T asesinas presentes eran menos capaces de sus asesinatos clásicos y dirigidos. De hecho, encontraron un mayor número de receptores de dímero HLA-G en esas células asesinas.
Eso significaba que el cañón y la bala dirigidos al nuevo órgano no sucedieron según lo habitual y que los científicos parecían estar en lo cierto acerca de cómo el dímero HLA-G era protector.
Para dar un paso más cerca de los pacientes, crearon un ratón "humanizado", un modelo vivo de un trasplante humano con el sistema inmunitario de una persona que recibe células de otra ". Proporciona un entorno mucho más cercano a lo que nosotrosver en un paciente ", dice Horuzsko de este ratón humanizado.
Descubrieron que, al igual que con los pacientes con niveles naturalmente altos, administrar dímero HLA-G interfiere con los instintos de ataque de las células T asesinas. "Es más evidencia de que este mecanismo está funcionando en una situación real", dice Horuzsko.
En el caso de una combinación de trasplante menos que ideal, los glóbulos blancos, signos tempranos de una respuesta inmune, pueden aparecer incluso cuando el nuevo órgano se coloca en el paciente en la sala de operaciones, dice. Sin embargo,más típicamente ocurre en el transcurso de aproximadamente una semana, ya que el sistema inmune del receptor produce naturalmente lo que Horuzsko llama una "orquesta" de células inmunes, y las células T citotóxicas son los jugadores más poderosos, dice. "Es muy dinámico".
Un día, el modelo humanizado también podría usarse como una prueba adicional de compatibilidad del donante y el receptor, dice Horuzsko, incluso para determinar cuántos y qué medicamentos funcionarían mejor en un paciente individual.
"Estamos hablando de una prueba viva de compatibilidad de órganos. Este es el futuro de la medicina personalizada", dice Horuzsko, señalando que niveles más altos de dímero HLA-G y menos respuesta al órgano donante se traducirían en menos medicamentos y mejores resultados.
Las terapias actuales para ayudar a evitar el rechazo de órganos incluyen la optimización de la relación receptor-donante y luego administrar medicamentos que generalmente suprimen la respuesta inmune, lo que puede dejar a los pacientes vulnerables a infecciones y cáncer.
Agrega que el dímero, si bien es poderoso, es extrañamente vulnerable, ya que puede romperse fácilmente. "Necesitamos generar un dímero HLA-G estable e irrompible", dice sobre el trabajo en curso que debe completarse antes de realizar los movimientos.hacia ensayos clínicos.
Aunque los niveles naturalmente altos de HLA-G no aumentan el riesgo de contraer cáncer, reducen la capacidad de su sistema inmunológico para combatirlo cuando lo contrae, dice Horuzsko. Curiosamente, los tumores pequeños no parecen interesarle al HLA-G dímero.
Después de un trasplante de riñón, los niveles de HLA-G aumentan en la mayoría de nosotros, no necesariamente para proteger el nuevo órgano, sino más bien como un equilibrio natural de la respuesta inmune que aumenta lógicamente en respuesta a la presencia del órgano de otra persona, él dice.
Al igual que el HLA-G, la granzima B normalmente está presente en nuestro cuerpo, pero también es silenciosa, a menos que necesite matar el virus de la gripe que se detecta en el pomo de la puerta o algunas bacterias en un sándwich, dice. Los estudios de HLA ya están hechos paraayudar a identificar un buen donante de órganos
Los coautores del estudio, la Dra. Laura Mulloy, jefa de la División de Nefrología de MCG en el Departamento de Medicina, y los Nefrólogos de MCG, Drs. Carlos Zayas y Rajan Kapoor, manejaron la investigación clínica para el estudio.
La investigación fue financiada por Carlos y Marguerite Mason Trust y el Instituto Nacional del Cáncer.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta . Original escrito por Toni Baker. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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