Cuando las células normales crecen, se dividen o realizan cualquier trabajo en el cuerpo, lo hacen en respuesta a una gran cantidad de sensores internos que miden los nutrientes y el suministro de energía, y las señales ambientales que informan lo que sucede fuera de la célula. Una proteína llamada mTORrecibe información de estas señales y luego dirige a la célula a tomar medidas. Y ahora, con datos de células y ratones, los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han descubierto un interruptor molecular incorporado muy buscado que se comporta como un freno de automóvil- ralentizar la acción de mTOR - y en este estudio en particular evita que los corazones con exceso de trabajo se agranden.
Los investigadores informan sus hallazgos el 30 de enero Naturaleza y dicen que su descubrimiento tiene implicaciones potenciales para manipular el interruptor molecular para tratar no solo la enfermedad cardíaca, el enfoque del estudio actual, sino también la diabetes, la enfermedad renal y pulmonar, el cáncer y los trastornos autoinmunes.
La proteína mTOR, que significa objetivo mecanicista de la rapamicina, ha sido durante mucho tiempo un foco de atención de los científicos porque es muy importante para las células normales pero también juega un papel importante en muchas enfermedades. Se combina con otras proteínas para formar un complejo, el principaluno conocido como mTORC1. Demasiado activo mTORC1 se sabe que es malo para el corazón y produce daños y enfermedades, y se cree que controlar mTORC1 podría tratar eficazmente la enfermedad cardíaca. Los corazones con exceso de trabajo con demasiado activo mTORC1 se agrandan de manera anormal similar al cuerpomúsculo que se hincha después de levantar pesas.
el nombre de mTOR se deriva del medicamento inmunosupresor rapamicina, que se extrajo por primera vez de las bacterias del suelo de la Isla de Pascua a principios de la década de 1970 y luego se demostró que bloquea el resfriado mTORC1. El medicamento se prescribe para prevenir el rechazo de órganos trasplantados y tratar algunos cánceres raros y genéticosenfermedades
Pero el cierre completo de mTORC1 tiene su lado negativo, ya que hace muchas cosas en las células normales, lo que limita las posibilidades de usar bloqueadores de proteínas como terapias más amplias de la enfermedad, dicen los investigadores.
"El problema con los pocos medicamentos que tenemos para manipular mTORC1 es que esencialmente lo están apagando, lo que también apaga su función normal en las células", dice el autor principal del informe del estudio David Kass, MD, Abraham y VirginiaWeiss Profesor de Cardiología, profesor de medicina, farmacología e ingeniería biomédica en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Eso significa que si lo usa para, por ejemplo, tratar un tumor, también suprime el sistema inmunitario y puede causar diabetes,o daño renal y de otros órganos al bloquear mTORC1 en las otras células ".
Kass dice que los investigadores han pasado décadas en busca de un simple cambio para ajustar la actividad de mTORC1, arriba y abajo, en lugar de hacerlo totalmente activado o desactivado, y ahora lo ha hecho comenzando con un descubrimiento con otra proteínade interés que habían estado estudiando por su papel en la enfermedad cardíaca.
Trabajando en el laboratorio de Kass, el autor principal y compañero posdoctoral Mark Ranek, Ph.D., estaba estudiando cómo esta otra proteína llamada Proteína Quinasa G, protegía el tejido cardíaco del daño y la enfermedad. Hizo el sorprendente descubrimiento de que activar la proteína quinasaG bloqueó mTORC1, y luego descubrió cómo sucede esto. La respuesta está en un regulador clave de mTORC1 llamado tuberina denominado TCS2 por los investigadores, que actúa como una "antena" para señales bioquímicas que desencadenan o bloquean el crecimiento celular y regulan el metabolismo.Al igual que muchas otras proteínas conocidas por alterar la tuberina, Ranek descubrió que la proteína quinasa G alteraba la tuberina al agregarle fosfatos, pero en una región previamente no identificada que resultó proporcionar el efecto similar al freno buscado. La proteína quinasa G también es el objetivo demedicamentos como el sildenafil comúnmente conocido como Viagra.
"En lugar de apagar mTORC1, teníamos algo que parecía más un freno de automóvil, que era efectivo solo si el automóvil mTORC1 estaba encendido y activo", dice Ranek.
Utilizando herramientas de ingeniería genética en el músculo cardíaco y las células del tejido conectivo, el equipo muta la proteína tuberina humana en los lugares específicos que fueron alterados por la proteína quinasa G. Las alteraciones hicieron que las células se comporten de una de dos maneras: un tipo de mutación "se convirtió"el efecto de la tuberina todo el tiempo mientras que el otro esencialmente" rechaza "su efecto todo el tiempo.
En las células con tuberina "rechazada", nada cambió en las células en reposo. Pero, cuando los investigadores trataron las células con hormonas que las estimulaban a crecer, mTORC1 se super-activó y las células se agrandaron más que las células contuberina normal.
Cuando los investigadores observaron las células que tenían "aparecido" el tubérculo, no vieron cambios en las células cuando se agregaron las mismas hormonas.
Kass dice que el equipo de investigación concluyó que mantener el tubérculo "rechazado" era como levantar el pie químico del pedal del freno, desencadenando una súper actividad en mTORC1, mientras que en las celdas con el tubérculo "activado", el freno se apretó con más fuerza,y mTORC1 permaneció inactivo a pesar de las hormonas estimulantes.
Para probar el impacto de las nuevas mutaciones de tuberina en ratones vivos, el equipo usó las mismas técnicas de edición de genes para introducir los mismos tipos de mutaciones de tuberina en la proteína en todas las células en ratones vivos. Luego, los investigadores examinaron los corazones de los ratones conlas versiones mutantes de tuberina en comparación con ratones con tuberina normal.
Los ratones con tuberina "rechazados" parecían normales y sus corazones eran los mismos que los de los ratones con tuberina normal. Sin embargo, cuando los investigadores aumentaron la presión sanguínea contra la cual el corazón tenía que trabajar, los corazones de los ratones mutados crecieron muchomás grande en promedio dos veces más pesado y más de la mitad de los ratones murieron en las próximas dos semanas por insuficiencia cardíaca. Los investigadores dicen que mantener el tubérculo "apagado" condujo a una hiperactivación de mTORC1 que, según muestran, causó el daño fatal.
A continuación, los investigadores observaron los corazones de ratones que tenían "tubérculos" aparecidos. Los corazones de estos ratones también parecían sanos, pero cuando estaban estresados con las mismas condiciones de aumento de la presión arterial, permanecían sanos. Los corazones aún estaban normalesde tamaño y los ratones se mantuvieron vivos.
Los ratones, al igual que los humanos, tienen un par de cada cromosoma en cada célula. Kass y su equipo razonaron que si ambas copias del gen de la tuberina mutado a "aparecido" resultaran en corazones normales, ¿qué sucedería si solo una copia del gen fueraEn los siguientes experimentos, los investigadores analizaron qué sucedería si los ratones tuvieran solo una copia de la mutación genética que hacía que la tuberina se comportara como si siempre tuviera fosfatos unidos. En esos experimentos, los corazones se mantuvieron de tamaño normal y tenían una buena función a pesar deEl estrés de la presión arterial alta, que muestra una sola mutación, fue suficiente para proteger el corazón. Por otro lado, también encontraron que solo una copia de la mutación que "rechazó" el tubérculo fue todo lo que se necesitó para que ocurrieran corazones más grandes y una muerte prematura.con estrés por presión.
"Nos sorprendió lo potente que era el efecto, ya que solo se necesitaba una copia de la mutación genética para obtener el efecto protector completo", dice Ranek. "El beneficio es que la nueva forma de controlar mTORC1 alterando la tuberina no lo hizo".no previene sus funciones normales, pero podría evitar que mTORC1 bajo control se active a un nivel demasiado alto ".
"Era como si estuviera conduciendo un automóvil con un pie en el pedal del acelerador y el otro en el freno", dice Kass. "Aquí encontramos el control del freno en el motor mTORC1. Empujarlo más despacio pero no lo hace""No lo detengas por completo y levantarlo acelera el automóvil", agrega Kass. "La conclusión es que al mutar la tuberina para imitar los efectos de la proteína quinasa G, desaceleramos el motor y la mutamos para que la proteína quinasa G no sea efectiva,lo pusimos en marcha. Pero ninguno cambió nada a menos que mTORC1 fuera estimulado, y solo entonces descubriste si el pie presionó el freno o lo soltó ".
Los autores advierten que cualquier aplicación clínica de sus hallazgos en el corazón probablemente no se logrará a través de la ingeniería genética de tuberina que realizaron en el laboratorio
"Esto requeriría algún tipo de terapia génica, lo que significa poner el gen en un virus que luego lo transfiere al corazón", dice Kass. "Sin embargo, el gen de la tuberina es demasiado grande para caber en los virus que tenemos actualmente para estotrabajo."
Pero los medicamentos que activan la proteína quinasa G, como la nitroglicerina y el sildenafil, se usan actualmente para relajar las arterias en pacientes con enfermedad coronaria, hipertensión pulmonar y disfunción eréctil, y ya se están explorando activamente para detectar insuficiencia cardíaca congestiva.el estudio muestra cómo pueden ser particularmente útiles en enfermedades cardíacas en las que mTORC1 es demasiado activo.
"Este es un hallazgo importante porque revela una nueva estrategia que podría emplearse en futuros esfuerzos terapéuticos potenciales para proteger el corazón del estrés dañino como la presión arterial alta", dijo Bishow Adhikari, Ph.D., un oficial de programa parael estudio y un científico del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, parte de los Institutos Nacionales de Salud, que ayudaron a financiar el estudio.
Sin embargo, hay otras condiciones en las que alterar el gen de la tuberina puede ser más fácil de lograr. En particular, dice, porque mTORC1 también juega un papel crítico en la activación y memoria de las células inmunes, y estas células ahora están siendo genéticamente modificadas para el cáncerterapia, el descubrimiento del nuevo freno de control puede eventualmente mejorar la efectividad de los tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer.
Debido a la promesa, varios autores han formado una compañía para buscar un mayor desarrollo de los controladores del sistema inmunitario.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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