La tuberculosis TB, una enfermedad antigua y notoriamente difícil de tratar, ha matado a millones en el transcurso de la historia humana; y los antibióticos que se han utilizado para combatir la enfermedad en la historia reciente son cada vez menos eficaces.
Ante esta realidad, Dennis Wright, profesor de química medicinal en el Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Connecticut, ha mejorado una nueva forma de frustrar el patógeno complicado, Mycobacterium tuberculosis Mtb. Sus hallazgos se publican hoy enCell Press.
Aunque puede no ser aparente en los Estados Unidos, la TB es la principal enfermedad infecciosa mortal en el mundo, ahora supera al VIH, dice Wright. Y las áreas más afectadas por la TB son aquellas que se están industrializando cada vez más, incluyendo China, Rusiae India.
Los protocolos de tratamiento actuales requieren el uso de múltiples medicamentos, debido a la asombrosa capacidad de la bacteria para desarrollar resistencia a los medicamentos individuales. Las cepas resistentes a los medicamentos pueden estar en aumento, debido a la mala adherencia a los protocolos de tratamiento, dice Wright.
"La terapia de primera línea para la TB susceptible a los medicamentos es mediante el uso de tres a cuatro medicamentos en combinación", dice. "La mezcla es necesaria porque el patógeno es un maestro en el desarrollo de resistencia a los medicamentos".
El tiempo de tratamiento también es de al menos seis meses para las cepas susceptibles a los medicamentos; pero para la tuberculosis resistente a los medicamentos, puede ser de 18 meses y, a menudo, más. Desafortunadamente, eso significa la adherencia al tratamiento completo, especialmente en áreas menos industrializadas.Wright dice que es poco probable o imposible para muchos.
Una forma diferente de atacar a las bacterias
En UConn, Wright está adoptando un nuevo enfoque, desarrollando medicamentos que se dirigen a las bacterias de diferentes maneras a las clases anteriores de medicamentos. Dice que este enfoque está destinado a ayudar a eludir la resistencia del patógeno a los medicamentos existentes.
En los últimos años, la investigación sobre la interrupción de la vía del folato en Mtb se ha explorado como un medio para tratar la infección. La vía del folato es esencial para la producción de ácidos nucleicos, o los bloques de construcción de ADN y ARN: elinformación necesaria para que los organismos se reproduzcan o se reproduzcan.
Dado que es tan importante para la supervivencia, la vía del folato también está altamente conservada, lo que significa que los medicamentos antifolatos podrían atacar a las bacterias, hongos, parásitos, pero también a los humanos. Por lo tanto, se necesita el compuesto adecuado para asegurar que el patógeno noel anfitrión, se ve afectado.
"Es fácil fabricar compuestos antifolato muy potentes, pero el desafío es no afectar la vía del folato humano", dice Wright. "La tuberculosis es muy interesante porque aunque la vía del folato está altamente conservada, hay muchas diferenciasen Mtb y humanos a lo largo del camino, y esas diferencias son a lo que estamos tratando de apuntar "
La promesa de los medicamentos antifolatos como una nueva clase de medicamentos para el tratamiento de la TB y muchas otras enfermedades es excelente. Sin embargo, actualmente solo se usa un antifolato para tratar la TB, llamado ácido para-aminosalicílico PAS.
Wright y su equipo compararon PAS con 60 antifolatos que diseñaron para atacar un componente muy específico de la vía del folato llamada dihidrofolato reductasa DHFR. Un colaborador examinó los compuestos en cultivos de Mtb, incluidas las cepas resistentes a los medicamentos.
"Las enzimas Mtb y DHFR humano difieren muy ligeramente, pero de hecho, ese solo cambio de aminoácido en el sitio de unión al fármaco es suficiente para darnos selectividad", dice Wright. No solo los compuestos tenían selectividad para inhibir el DHFR patógeno, pero también afectaron la facilidad con la que el medicamento ingresa a la bacteria.
Wright dice que introducir los medicamentos es un desafío, porque la TB es uno de los microorganismos más difíciles de penetrar. "Es muy resistente a los medicamentos debido al revestimiento externo ceroso y porque puede esconderse del sistema inmunitario".
Los antifolatos clásicos, como el metotrexato, requieren transporte activo a las células; sin embargo, los compuestos desarrollados por Wright y su equipo ingresan a la célula de manera pasiva. Wright dice que el ciclo del folato también puede desempeñar un papel en la capacidad de la bacteria para producir su capa cerosa protectora,lo que significa que podría facilitar la entrada de otros medicamentos y ayudar a eliminar una infección de TB.
Wright dice que estos dos hallazgos fueron la validación de que los compuestos apuntaban a lo que esperaban; y, en general, los investigadores encontraron que sus compuestos eran más efectivos que el PAS.
Tiene la esperanza de que las agencias de financiación estén interesadas en esta clase prometedora de medicamentos. Se necesita más trabajo para llevarlos al mercado para el tratamiento de la TB.
"A medida que las personas viajan más", dice, "no estoy seguro de cuánto tiempo la TB permanecerá aislada"
Esta investigación fue financiada por NIH AI104841 y AI111957.
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Materiales proporcionado por Universidad de Connecticut . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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