El fracaso de los antibióticos existentes para combatir infecciones es una gran amenaza para la salud en todo el mundo. Si bien la estrategia tradicional para abordar la resistencia a los medicamentos ha sido desarrollar nuevos antibióticos, un enfoque más sostenible a largo plazo puede estar evitando que las bacterias evolucionen en primer lugarHasta ahora, un obstáculo importante para este enfoque es que no ha quedado claro cómo los antibióticos inducen nuevas mutaciones.
En un estudio que publica el 1 de abril en la revista célula molecular , los investigadores encontraron que un mecanismo por el cual los antibióticos inducen mutaciones de resistencia a los medicamentos en las bacterias es desencadenar la generación de altos niveles de moléculas tóxicas llamadas especies reactivas de oxígeno ROS. Además, el tratamiento con un fármaco reductor de ROS aprobado por los EE. UU.La Administración de Alimentos y Medicamentos para otros fines previno estas mutaciones inducidas por antibióticos. Sin embargo, se necesitan ensayos preclínicos futuros para evaluar la efectividad de dichos medicamentos para combatir la evolución de la resistencia y promover la eliminación de infecciones en modelos animales.
"Queríamos entender el mecanismo molecular que subyace en la carrera armamentista evolutiva que las bacterias patógenas libran contra nuestro sistema inmunológico y contra los antibióticos", dice la autora principal del estudio Susan Rosenberg, del Baylor College of Medicine. "Esto está motivado por la esperanza de sercapaz de fabricar o identificar un tipo de medicamento fundamentalmente nuevo para retrasar la evolución bacteriana. No es un antibiótico, que mata las células o detiene su proliferación, sino un fármaco anti-evolutivo, que retrasaría la evolución, permitiendo que nuestro sistema inmunológico y medicamentos venzan las infecciones."
Para comprender cómo los antibióticos inducen nuevas mutaciones, el primer autor John Pribis del Baylor College of Medicine, Rosenberg, y su equipo comenzaron exponiendo Escherichia coli a dosis bajas del antibiótico ciprofloxacino, que induce roturas del ADN. Aproximadamente 10% -25% dela población celular generó altos niveles de ROS, que activaron transitoriamente una respuesta de estrés pronunciada.
Pero sorprendentemente, esta respuesta al estrés permitió que la subpoblación del "jugador" cambiara la reparación de los cortes de ADN de exactos a propensos a errores, lo que resultó en nuevas mutaciones que promovieron la resistencia a los antibióticos que nunca antes se habían encontrado. Según los autores, elEl desarrollo de una subpoblación de jugadores transitorios puede ser una estrategia de cobertura que podría impulsar la evolución de la resistencia a los nuevos antibióticos sin riesgo para la mayoría de las células.
"Es probable que este mecanismo en particular sea importante para la resistencia a las quinolonas, antibióticos muy utilizados para los cuales la resistencia clínica es común y ocurre por nuevas mutaciones en la clínica", dice Rosenberg. "Es probable que también ilumine la formación de resistenciaa otros antibióticos, en los que la ruta principal a la resistencia son las mutaciones nuevas, a diferencia de aquellos antibióticos para los cuales la ruta principal es la adquisición de genes de resistencia de otras bacterias ".
En experimentos adicionales, los investigadores descubrieron que la exposición al medicamento reductor de ROS edaravona, que está aprobado para el tratamiento del accidente cerebrovascular y la esclerosis lateral amiotrófica, inhibió efectivamente la respuesta al estrés y las mutaciones inducidas por la ciprofloxacina sin alterar la actividad antibiótica ". Estos datossirven como una prueba de concepto para los inhibidores de moléculas pequeñas que podrían administrarse con antibióticos para reducir la evolución de la resistencia al impedir la diferenciación de los jugadores, sin dañar la actividad antibiótica ", dice Rosenberg." Edaravone está aprobado para uso humano, por lo que si se demuestraútil en ensayos preclínicos, podría ser acelerado para ensayos en humanos, porque tiene un perfil de seguridad conocido ".
"Drogas como esta podrían usarse con antibióticos estándar para retrasar la evolución de la resistencia", dice ella. "Esto podría extender el uso de los antibióticos actuales y posiblemente funcionar como mono-terapias al inclinar la batalla evolutiva a favor de la inmunidadsistema."
En futuros estudios, Rosenberg y su equipo evaluarán si los medicamentos anti-evolutivos previenen la resistencia a los antibióticos y mejoran los resultados clínicos en animales infectados con bacterias patógenas. También planean buscar objetivos farmacológicos adicionales ". Este no es el único mecanismo molecular demutagénesis inducida por el estrés ", dice Rosenberg." Deseamos descubrir otros que podrían tener un impacto similar en la comprensión y la lucha contra la evolución de la resistencia ".
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Materiales proporcionados por prensa celular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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