La división celular no regulada es un sello distintivo del cáncer, y una de las proteínas clave involucradas en el control de la división celular se llama FoxM1. La activación anormal de FoxM1 es una característica común de las células cancerosas y se correlaciona con un mal pronóstico, metástasis y resistencia a la quimioterapia.
Ahora los investigadores de la UC Santa Cruz han determinado la estructura de esta proteína, una especie de "interruptor principal" para la división celular, en su conformación inactiva o "apagada". Esta nueva comprensión de la estructura de FoxM1 podría utilizarse en última instanciapara diseñar nuevos medicamentos que estabilicen la proteína en su estado inactivo y, por lo tanto, detengan la proliferación incontrolada de células cancerosas.
Seth Rubin, profesor de química y bioquímica en la UC Santa Cruz, explicó que FoxM1 es un "factor de transcripción", una proteína que controla la actividad de genes específicos.
"Cuando una célula se va a dividir, hay que hacer un montón de proteínas, y FoxM1 controla todos los genes para esas proteínas", dijo Rubin. "Debido a que las células cancerosas proliferan y se dividen todo el tiempo,necesita activar FoxM1, por lo que durante mucho tiempo ha sido un objetivo para el desarrollo de fármacos ".
El nuevo estudio involucró una estrecha colaboración entre el laboratorio de Rubin y el de Nikolaos Sgourakis, profesor asistente de química y bioquímica. Después de determinar la estructura de la proteína en el estado "apagado", el equipo descubrió cómo cambia del inhibidoconformación al estado activado o "encendido". Los investigadores publicaron sus hallazgos el 28 de mayo en la revista eLife.
El estudio reveló que dos dominios separados de la proteína FoxM1 interactúan y se unen en la conformación inhibida. El estudio también mostró que los dos dominios se separan y pierden su estructura cuando se activa la proteína. La mayoría de las proteínas se pliegan en un orden tridimensionalestructura que es clave para su función, pero algunas proteínas funcionan como moléculas lineales desordenadas sin una estructura 3D particular.
"Una cosa en la que un estado desordenado es bueno es interactuar con otras proteínas", dijo Rubin. "Con FoxM1, el estado inactivo se pliega sobre sí mismo. Cuando se activa, se desordena y luego puede reclutar a la otraproteínas necesarias para activar la expresión génica. Eso es algo que no se había visto antes, y puede ser un mecanismo general de cómo los factores de transcripción cambian del estado desactivado al estado activo ".
Se sabía por estudios previos que FoxM1 es activado por enzimas quinasas, que agregan grupos fosforilo a sitios específicos en la proteína. El equipo de Rubin descubrió que la fosforilación de FoxM1 en un sitio en particular causa la disociación de los dos dominios y que ambos dominios luegodesordenarse estructuralmente.
"Conocer la estructura del estado inhibido de la proteína realmente abre una vía para buscar compuestos que puedan estabilizarla", dijo Rubin. "Y más allá del desarrollo de fármacos, en términos de la comprensión de cómo funcionan los factores de transcripción, el descubrimientode esta transición de un estado ordenado a un estado desordenado es un avance importante "
La determinación de la estructura no fue fácil, dijo. Los investigadores utilizaron una técnica llamada espectroscopía de RMN, aprovechando un nuevo y poderoso instrumento en la instalación de RMN de UC Santa Cruz. El trabajo inicial de Rubin en FoxM1 fue financiado por una subvención delSanta Cruz Cancer Benefit Group. El nuevo estudio fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad Estadounidense del Cáncer y la Fundación Alex's Lemonade Stand.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Santa Cruz . Original escrito por Tim Stephens. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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