En el tiempo que tarda un parto en Amazon Prime en llegar, las células dañadas por la quimioterapia pueden reparar casi por completo su ADN más importante. Ese es el caso en los hígados de ratones al menos, según un nuevo estudio.
Un equipo de investigadores dirigido por el premio Nobel Aziz Sancar descubrió que el ADN dañado por el fármaco de quimioterapia ampliamente utilizado cisplatino es principalmente bueno como nuevo en el tejido no canceroso dentro de dos ciclos circadianos, o dos días. Los resultados publicados en el Revista de Química Biológica podría informar el desarrollo de cronoquimioterapias: estrategias destinadas a administrar medicamentos de quimioterapia en momentos que maximizan el daño tumoral y minimizan los efectos secundarios.
El cisplatino es un medicamento de primera línea para numerosos tipos de cáncer, pero a menudo se acompaña de efectos secundarios graves, como lesiones en los riñones, el hígado y los nervios periféricos. Dado que el cisplatino mata las células, cancerosas o no, al dañar su ADN, Sancar y su equipo intentaron descubrirel patrón de reparación del ADN en células sanas, que podría revelar cuándo sería mejor administrar cisplatino. En las células normales, el reloj circadiano impulsa el ritmo de la reparación del ADN, pero este no es el caso en los tumores.
"La mayoría de los cánceres no tienen un reloj funcional y, por lo tanto, básicamente, cada vez que es bueno para el tejido normal, puede golpear el cáncer", dijo Sancar, profesor de bioquímica y biofísica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte.
En un estudio anterior, el equipo de Sancar proporcionó un primer vistazo a la reparación del ADN a través del genoma de animales enteros ratones en este caso, descubriendo dos mecanismos de reparación del ADN controlado por circadianos.
Descubrieron que para algunos genes, la transcripción, durante la cual se reconoce y repara el ADN dañado, era rítmica y controlada por el reloj circadiano. El patrón de transcripción era específico para cada gen, con un pico de reparación en diferentes momentos del díaPara el ADN restante que no se transcribió, la reparación fue menos eficiente pero también controlada por el reloj, y la reparación máxima se produjo entre las 4 p.m. y las 6 p.m., dijo Sancar.
Examinaron el ADN dos horas después de inyectarse cisplatino en este experimento anterior, pero en su nuevo trabajo en JBC, el equipo de Sancar quería estudiar la recuperación de ADN después de la administración de cisplatino en una escala de tiempo clínicamente más relevante.
"Recapitulamos lo que se ha hecho en los pacientes porque a los pacientes se les administra cisplatino por vía intravenosa a intervalos semanales, de 10 días o de dos semanas. Entonces se administra una dosis y luego se deja que el paciente se recupere durante una semana más o menos yluego administre la segunda dosis. Y entonces queríamos saber qué sucede durante esos largos períodos ", dijo Sancar.
El equipo utilizó una técnica desarrollada en su laboratorio, conocida como XR-seq, para capturar y secuenciar fragmentos de ADN dañado de ratones inyectados con cisplatino. En el transcurso de 70 días, produjeron mapas que muestran dónde y cuándo se fijó el ADN enLa resolución de un solo nucleótido.
Descubrieron que el ADN de los genes transcritos fue casi completamente reparado en dos ciclos circadianos, dijo Sancar. La restauración de estos genes compuso la mayor parte de la reparación durante las primeras 48 horas, pero después, la reparación del ADN no transcrito se volvió dominante y continuó durante semanas.
El daño restante en el ADN no transcrito no es dañino en las células normales que no se replican, dijo Sancar. Pero para las células cancerosas que se dividen sin control, este daño podría conducir a la muerte celular.
Esta nueva información sobre el calendario de reparación del ADN podría eventualmente ayudar al diseño de cronoquimioterapias exitosas, pero antes de que esta información sea considerada en la clínica, se necesitan más experimentos, dijo Sancar.
Sancar mismo ya está trabajando con oncólogos, evaluando nuevos regímenes de cisplatino en ratones implantados con tumores humanos para encontrar un tratamiento que reduzca la toxicidad en el tejido normal mientras golpea el cáncer con fuerza.
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Materiales proporcionados por Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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