En las últimas décadas, las opciones de tratamiento para personas con fibrosis quística han mejorado dramáticamente. Los medicamentos más nuevos, conocidos como potenciadores, se dirigen a una proteína llamada regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, que está mutada en personas con la enfermedad. Sin embargo, aunque estos medicamentos puedenayudan a algunas personas con FQ, están lejos de ser perfectas. Además, los investigadores no han podido descubrir cómo funcionan realmente los medicamentos, hasta ahora.
Un nuevo estudio realizado por científicos de Rockefeller caracteriza, por primera vez, la interacción entre los potenciadores y la proteína a la que apuntan a la resolución atómica. La investigación, descrita en un informe reciente en ciencia , muestra que dos compuestos distintos actúan sobre la misma región proteica, un hallazgo que apunta a estrategias para desarrollar fármacos más efectivos.
Encontrar el punto de acceso
El regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística CFTR es un canal que, cuando está abierto, permite que los iones de cloruro entren y salgan de las células. Cuando el CFTR está mutado, los iones no pueden fluir libremente, lo que lleva a cambios en la composición del mocorevestimiento de los órganos internos. Estos cambios pueden ser particularmente peligrosos en los pulmones, donde causan la acumulación de moco espeso, lo que a menudo conduce a problemas respiratorios e infecciones persistentes.
Los potenciadores se usan para aumentar el flujo de iones a través del CFTR, mejorando algunos síntomas de la fibrosis quística CF. Actualmente, solo uno de esos medicamentos, conocido como ivacaftor, está en el mercado; otro, llamado GLPG1837, está en desarrollo.
"Ivacaftor puede mejorar la función pulmonar en aproximadamente un diez por ciento. Puede ayudar mucho, pero no es una cura y no todos responden", dice Jue Chen, profesor de William E. Ford. "Así que hay mucho interésen el desarrollo de nuevos potenciadores "
Persiguiendo este objetivo, Chen y sus colegas investigaron cómo funcionan los potenciadores existentes. Usaron microscopía crioelectrónica, una técnica que emite electrones en una muestra congelada para revelar la arquitectura de la proteína a nivel atómico, para estudiar la estructura de CFTR adjuntoya sea a ivacaftor o GLPG1837. De manera algo sorprendente, los investigadores encontraron que las dos drogas se unen exactamente al mismo punto en la proteína.
"Estos compuestos son desarrollados por dos compañías diferentes y tienen propiedades químicas muy diferentes. Pero logran llegar al mismo sitio", dice Chen. "Eso nos dice que esta es una región muy sensible y muy importante de la regiónproteína."
Mejores medicamentos, más acceso
Al analizar el "punto de acceso" donde se unían los dos potenciadores, los investigadores notaron una característica peculiar: esta área contenía bucles desenrollados dentro de la membrana que significan una estructura flexible. Y esta flexibilidad, los investigadores se dieron cuenta, cumple una función práctica.
"La región que identificamos, resulta que funciona como una bisagra que se abre para permitir que los iones atraviesen el canal, por lo que su estructura debe ser flexible", dice Chen. "Los compuestos que estudiamos se unen a esa misma región,encerrándolo en una conformación de canal abierto para mejorar el flujo de iones. Así es como funcionan "
Con este conocimiento, los investigadores esperan crear compuestos que se dirijan directamente a la bisagra y hacer un trabajo aún mejor para mantener abierto el canal iónico. Y a medida que Chen y sus colegas trabajan para el desarrollo de nuevos medicamentos, ella alienta a otros investigadores a hacerlolo mismo. Espera que este tipo de competencia disminuya el costo de los potenciadores, haciendo que el medicamento esté disponible para una porción mucho mayor de pacientes.
"Ponemos nuestros datos originales en línea y le damos la bienvenida a cualquiera para que lo use", dice Chen. "Porque si más investigadores lo usan, habrá más opciones de tratamiento disponibles, los precios bajarán y más personas recibirán ayuda".
Reflexionando sobre este estudio innovador, Chen reconoce el trabajo de David C. Gadsby, quien falleció en marzo. El Profesor Emérito de la Familia Patrick A. Gerschel y jefe del Laboratorio de Fisiología Cardíaca y de Membrana, el trabajo inicial de Gadsby en CFTR estableció eltrabajo preliminar para gran parte de la investigación de Chen.
"Hizo una serie de hermosos estudios funcionales de CFTR, y fue una fuente de inspiración y conocimiento", dice ella. "Es una pena que no haya vivido para verlo. Le dedicamos este estudio".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :