Un equipo dirigido por un científico de Scripps Research ha inventado una nueva técnica de genómica para rastrear las causas de enfermedades genéticas raras.
La técnica, en la cual los investigadores informan ciencia , aprovecha el hecho de que las personas heredan dos copias o "alelos" de prácticamente todos los genes, uno de la madre y otro del padre. El nuevo método compara los niveles de actividad de los alelos maternos y paternos en todo el genoma y detecta cuándola actividad de un alelo se encuentra lo suficientemente fuera del rango normal como para ser una causa plausible de enfermedad.
Los investigadores demostraron su técnica al usarla para revelar genes causantes de enfermedades en pacientes con distrofias musculares raras.
"Agregar este método a nuestro juego de herramientas debería permitirnos detectar las causas de enfermedades genéticas raras para algunos de los casos en los que los métodos estándar fallan", dice el primer autor del estudio, Pejman Mohammadi, PhD, profesor asistente en el Departamento de Estructuras Integrativasy biología computacional en Scripps Research.
Mohammadi comenzó a trabajar en el proyecto como asociado de investigación postdoctoral en el laboratorio Lappalainen en el Centro del Genoma de Nueva York y la Universidad de Columbia. Después de unirse a Scripps Research en 2018, continuó la investigación en colaboración con el laboratorio Lappalainen.
El equipo se centró en encontrar una mejor manera de identificar enfermedades genéticas raras que surgen temprano en la vida y pueden ser significativamente debilitantes o incluso potencialmente mortales. Métodos estándar de secuenciación de genes y sus transcripciones - aplicados a la persona afectada y a los miembros de la familia- por lo general, puede revelar la causa, pero solo si las mutaciones genéticas que conducen la enfermedad son obvias y resultan en proteínas faltantes o severamente truncadas.
Mohammadi dice que al menos la mitad de las enfermedades genéticas raras tienen causas más sutiles que efectivamente no pueden detectarse de manera efectiva. Por ejemplo, una mutación puede afectar una región de ADN que no es un gen en sí, sino que está involucrada en la regulaciónla actividad de un gen, y la desregulación resultante de la actividad de ese gen puede conducir a la enfermedad.
El método desarrollado por Mohammadi y sus colegas utiliza datos de transcripción de genes para detectar diferencias en los niveles de actividad de alelos maternos y paternos. Muchas enfermedades genéticas raras resultan de mutaciones de ADN que afectan un solo alelo de un gen. Comparación de la actividad de los padres materno y paternolos alelos, que comparten el mismo entorno molecular en las mismas células en la misma persona, es un enfoque más sensible que comparar la actividad genética de una persona con la de otra, ya que dos personas diferirán en muchos otros factores de confusión que afectan la actividad genética además de su genéticaantecedentes.
"Incluso si tuvieras un gemelo idéntico, el hecho de que el gemelo comió una hamburguesa esta mañana y no lo hiciste crearía diferencias entre ti en los niveles de actividad de muchos genes", dice Mohammadi.
Para ayudar a evaluar cuándo la actividad de un alelo es realmente anormal, el método incluye un cálculo, a partir de datos de transcripción de genes disponibles públicamente, del rango normal y saludable de diferencias en la actividad de alelos maternos versus paternos, para cada gen.
El método, llamado ANEVA-DOT análisis de variación de expresión - prueba de dosis atípica, se puede utilizar para identificar un puñado de genes en cada individuo con niveles de expresión aparentemente anormales en un alelo.
"Podría decirle que hay 10 o 20 genes con niveles de actividad de alelos que están muy lejos, y luego puede hacer un seguimiento para determinar cuál de ellos está causando la enfermedad, pero en comparación con otros métodos, reduce drásticamentenúmero de genes que tienes que analizar de esa manera ", dice Mohammadi.
Él y sus colegas demostraron el método ANEVA-DOT al aplicarlo a un grupo de pacientes con enfermedades genéticas de tipo distrofia muscular. Detectaron con éxito los genes vinculados a la enfermedad en los casos en que ya había un diagnóstico y un desequilibrio importante esperado enactividad del alelo. En muchos de los casos no diagnosticados, la técnica ANEVA-DOT descubrió una breve lista de genes plausibles relacionados con la enfermedad y relacionados con los músculos. En un caso que se resolvió cuando los investigadores presentaron su trabajo, un gen sospechoso descubierto porANEVA-DOT se confirmó como el gen de la enfermedad.
Los científicos ahora están utilizando ANEVA-DOT para ayudar a un hospital de niños de San Diego a diagnosticar enfermedades genéticas en recién nacidos.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud UL1TR002550, UL1TR001114, K99HG009916, R01MH106842, UM1HG008901, R01GM122924, R01MH107666, P30DK020595, R15HG009569 y UM1 HG0000.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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