Un nuevo estudio dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine reveló cómo la infección por el virus del Zika en el útero puede provocar microcefalia en los recién nacidos. El equipo descubrió que la proteína NS4A del virus del Zika altera el crecimiento del cerebro al secuestrar una vía que regula la generación de nuevas neuronas. Los hallazgos apuntan a la posibilidad de desarrollar estrategias terapéuticas para prevenir la microcefalia vinculada a la infección por el virus del Zika. El estudio aparece hoy en la revista célula de desarrollo .
Los pacientes con mutaciones genéticas raras arrojan luz sobre cómo el virus del Zika causa microcefalia
"El estudio actual se inició cuando un paciente presentó un cerebro de tamaño pequeño al nacer y anomalías graves en las estructuras cerebrales en el Centro Baylor Hopkins de Genómica Mendeliana CMG, un centro dirigido por el Dr. Jim Lupski, profesor de pediatría,genética molecular y humana en el Baylor College of Medicine y médico tratante en el Texas Children's Hospital ", dijo el Dr. Hugo J. Bellen, profesor en Baylor, investigador del Howard Hughes Medical Institute y Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute en Texas Children's Hospital.
Este paciente y otros en una cohorte de CMG no habían sido infectados por el virus del Zika en el útero. Tenían un defecto genético que causaba microcefalia. Los científicos de CMG determinaron que el gen ANKLE2 estaba asociado con la enfermedad. Curiosamente, hace unos añosEl laboratorio de Bellen había descubierto en el modelo de la mosca de la fruta que el gen ANKLE2 estaba asociado con trastornos del desarrollo neurológico. Sabiendo que la infección por el virus del Zika en el útero puede causar microcefalia en los recién nacidos, el equipo exploró la posibilidad de que el virus del Zika estuviera mediando sus efectos en el cerebro a través de ANKLE2.
En un estudio posterior de la mosca de la fruta, los investigadores demostraron que la sobreexpresión de la proteína NS4A del Zika causa microcefalia en las moscas al inhibir la función de ANKLE2, un regulador del ciclo celular que actúa suprimiendo la actividad de la proteína VRK1.
Dado que se sabe muy poco sobre el papel de ANKLE2 o VRK1 en el desarrollo del cerebro, Bellen y sus colegas aplicaron un enfoque multidisciplinario para desentrañar el mecanismo exacto subyacente a la microcefalia asociada a ANKLE2.
La mosca de la fruta ayuda a aclarar el misterio
El equipo descubrió que las larvas de la mosca de la fruta con mutaciones en el gen ANKLE2 tenían cerebros pequeños con una cantidad dramáticamente menor de neuroblastos precursores de células cerebrales y no podían sobrevivir hasta la edad adulta. La expresión experimental de la versión humana normal del gen ANKLE2 en larvas mutantes restauró todolos defectos, estableciendo la pérdida de la función de Ankle2 como la causa subyacente.
"Para comprender por qué los mutantes ANKLE2 tienen menos neuroblastos y cerebros significativamente más pequeños, investigamos más profundamente en las divisiones celulares asimétricas, un proceso fundamental que produce y mantiene neuroblastos, también llamados células madre neurales, en los cerebros en desarrollo de moscas y humanos", dijo.primer autor Dr. Nichole Link, asociado postdoctoral en el laboratorio Bellen.
La división celular asimétrica es un proceso exquisitamente regulado por el cual los neuroblastos producen dos tipos de células diferentes. Uno es una copia del neuroblasto y el otro es una célula programada para convertirse en un tipo diferente de célula, como una neurona o una glía.
La distribución y división asimétricas adecuadas de estas células es crucial para el desarrollo normal del cerebro, ya que necesitan generar un número correcto de neuronas, producir diversos linajes neuronales y reponer el conjunto de neuroblastos para más rondas de división.
"Cuando las moscas tenían niveles reducidos de Ankle2, proteínas clave, como las proteínas del complejo Par y Miranda, estaban fuera de lugar en los neuroblastos de las larvas de Ankle2. Además, el análisis de imágenes en vivo de estos neuroblastos mostró muchos signos obvios de divisiones celulares defectuosas o incompletas.Estas observaciones indicaron que Ankle2 es un regulador crítico de las divisiones celulares asimétricas ", dijo Link.
Análisis posteriores revelaron más detalles sobre cómo Ankle2 regula la división asimétrica de neuroblastos. Descubrieron que la proteína Ankle2 interactúa con las quinasas VRK1 y que los mutantes Ankle2 alteran esta interacción de manera que interrumpen la división celular asimétrica.
La conexión con el Zika
"Al vincular nuestros hallazgos con la microcefalia asociada al virus del Zika, encontramos que la expresión de la proteína NS4A del virus del Zika en moscas causaba microcefalia al secuestrar la regulación Ankle2 / VRK1 de las divisiones asimétricas de neuroblastos. Esto ofrece una explicación de por qué la microcefalia grave observada en pacientes conLos defectos en los genes ANKLE2 y VRK1 son sorprendentemente similares a los de los bebés con infección intrauterina por el virus del Zika ", dijo Link.
"Durante décadas, los investigadores no han logrado encontrar pruebas experimentales entre los defectos en las divisiones celulares asimétricas y la microcefalia en modelos de vertebrados. El trabajo actual da un paso de gigante en esa dirección y proporciona pruebas sólidas que vinculan una única vía Ankle2 / VRK1 conservada evolutivamentecomo regulador de la división asimétrica de neuroblastos y microcefalia ", dijo Bellen.
"Además, muestra que independientemente de la naturaleza del evento desencadenante inicial, ya sea una infección por el virus del Zika o mutaciones congénitas, la microcefalia converge en la alteración de Ankle2 y VRK1, lo que los convierte en objetivos farmacológicos prometedores".
Otra conclusión importante de este trabajo es que el estudio de un trastorno poco común que se refiere a los que resultan de variaciones raras que causan enfermedades en los genes ANKLE2 o VRK1 observado originalmente en un solo paciente puede conducir a valiosos conocimientos mecánicos y abrir interesantes posibilidades terapéuticaspara resolver trastornos genéticos humanos e infecciones virales comunes.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Baylor . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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