Los parásitos de la malaria están desarrollando rápidamente resistencia a los medicamentos de primera línea en todo el mundo, amenazando con deshacer años de progreso en la reducción de las muertes por la enfermedad.
Nuevas imágenes de un mediador clave de la resistencia a los medicamentos para el parásito capturado con microscopía crioelectrónica de partículas individuales por un equipo de científicos del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia, ahora están dando pistas a los investigadores sobre cómo combatir la resistencia.
El estudio muestra que la resistencia a los medicamentos en el parásito de la malaria está vinculada a una proteína específica e ilustra cómo las mutaciones en la proteína permiten que el parásito expulse el medicamento.
El nuevo descubrimiento puede ayudar a los científicos a encontrar formas de restaurar la potencia de los medicamentos y permitirá a los funcionarios de salud en otras partes del mundo monitorear la resistencia emergente.
"La lucha contra la malaria se está estancando", dice David Fidock, PhD, Profesor Joven de Microbiología e Inmunología CS Hamish, quien dirigió el esfuerzo con Filippo Mancia, PhD, profesor asociado de fisiología y biofísica celular, y Matthias Quick, PhD, profesor asociado de neurobiología en psiquiatría. "Descubrir los fundamentos moleculares de la resistencia es esencial para prolongar la efectividad de los medicamentos actuales y desarrollar otros nuevos".
La investigación fue publicada el 27 de noviembre en la revista Naturaleza .
La imagen muestra cómo un medicamento de primera línea contra la malaria está perdiendo efectividad
Durante casi 15 años, el medicamento piperaquina, o PPQ, se ha utilizado en todo el mundo para tratar a las personas infectadas con el parásito de la malaria. El medicamento, en combinación con la artemisinina, ha ayudado a reducir la cantidad de muertes causadas por la enfermedad pormás de 1 millón en 2004 a un estimado de 435,000 en 2017. La enfermedad ataca a más de 220 millones de personas cada año en todo el mundo, incluidos África, el sudeste de Asia, el Pacífico occidental y América del Sur. Casi todas las infecciones mortales ocurren en niños africanos jóvenes.
Pero la resistencia a PPQ ha explotado recientemente en el sudeste asiático ". En algunas áreas, la combinación de primera línea de PPQ con dihidroartemisinina que también ha sucumbido a la resistencia ahora es efectiva en solo el 13% de los pacientes, por lo que este es un medicamento esencialmente inútil enesas regiones ", dice Fidock.
Este estudio en Naturaleza muestra que la fuente de resistencia a PPQ es una proteína en el parásito de la malaria llamada PfCRT.
PfCRT es la misma proteína que había mediado la resistencia al antiguo fármaco de primera línea, la cloroquina CQ.
Esa coincidencia puede crear nuevas oportunidades de tratamiento, ya que las nuevas mutaciones, que se están extendiendo como un incendio forestal en el sudeste asiático, a menudo causan que los parásitos pierdan su resistencia a la cloroquina. La combinación de antipalúdicos podría tratar infecciones parasitarias sensibles y resistentes a los medicamentos.
parásitos resistentes escupen droga
Los medicamentos antipalúdicos CQ y PPQ funcionan al ingresar a la vacuola digestiva del parásito un compartimiento que se asemeja a un estómago y alterarlo para que el parásito se envenene en su propio producto de desecho tóxico, formado a partir de la hemoglobina digerida.
PfCRT se encuentra en la membrana de la vacuola y la ubicación de las mutaciones, dentro de una cavidad central de PfCRT, reafirma la observación de que los parásitos resistentes usan formas variantes de esta proteína para expulsar el fármaco de la vacuola.
"Parecía que la proteína escupe la droga fuera del estómago del parásito", dice Mancia, "manteniéndolo alejado de su objetivo".
Aunque las imágenes eran evocadoras, se necesitaban pruebas bioquímicas de las propiedades de transporte de PfCRT para confirmar las sospechas de los investigadores. Al hacer otras mutaciones en la proteína y probar sus capacidades de unión y transporte de fármacos, Quick descubrió que solo las mutaciones en la cavidad central de la proteínadar a PfCRT la capacidad de expulsar el fármaco de la vacuola.
Los científicos ahora pueden predecir cómo surgirá la resistencia en otras partes del mundo
Con imágenes de PfCRT en la mano, combinadas con la ubicación y las propiedades de las mutaciones que causan resistencia, ahora es posible predecir cómo surgirá la resistencia a PPQ en otras partes del mundo.
"El gen PfCRT es difícil de secuenciar, por lo que ha sido difícil de monitorear para las personas", dice Fidock, "Hay cientos de ubicaciones en PfCRT que podrían estar mutadas, pero ahora podemos decir que solo hay que mirar estos puñados en la cavidad central"con propiedades estructurales y de conservación específicas. Son los únicos que pueden impulsar la resistencia ".
Basado en lo que se sabe ahora, Fidock dice que América del Sur podría ser el próximo lugar donde PPQ falla. Los resultados presentados en este informe ya muestran una mutación en PfCRT que, si apareciera y se extendiera en América del Sur, conduciría a un alto gradoresistencia y aumentar el riesgo de fracasos del tratamiento.
"Avanzar en la 'curva de resistencia a los medicamentos' al saber dónde buscar en el genoma del parásito será fundamental para identificar dónde surge la resistencia y tener tiempo para pasar a estrategias de tratamiento alternativas", dice Fidock.
Fidock y Quick ahora están probando si las mutaciones de PfCRT identificadas en los parásitos de la malaria asiáticos también causarán resistencia a PPQ en los parásitos africanos, que son genéticamente distintos y causan la gran mayoría de la carga mundial de la malaria. Esos experimentos también pueden ayudar a los funcionarios en África queplanean desplegar PPQ de manera más amplia en áreas de alta transmisión y quienes necesitan saber cómo monitorear los signos de resistencia emergente.
El estudio sugiere formas de restaurar la potencia de los medicamentos antipalúdicos
Los parásitos han alistado a PfCRT en su lucha contra los antipalúdicos, pero los investigadores también podrían cooptar PfCRT para restaurar la potencia de PPQ y medicamentos similares.
"Es posible que podamos restaurar la eficacia de estos medicamentos con un agente que bloquea por completo la capacidad de esta proteína para transportar cualquier cosa", dice Fidock, que está trabajando con colegas para desarrollar pantallas basadas en parásitos para identificar posibles compuestos candidatos.
"Eso haría que PPQ y la cloroquina del fármaco de primera línea sean completamente funcionales"
Límites de la técnica Nobel presionados para adquirir imágenes
La proteína de la malaria 49 kDa es una de las moléculas más pequeñas de su tipo que se visualiza con microscopía crioelectrónica cryo-EM, que generalmente se limita a proteínas de al menos 100 kDa de tamaño. PfCRT necesitaba serse acumuló con un fragmento de anticuerpo antes de que pudiera verse bajo el microscopio electrónico. Este fragmento, que se unió a la cavidad central de PfCRT, permitió a los investigadores ver PfCRT desde múltiples ángulos, lo que era necesario para generar un modelo 3D.
La pequeña estatura de PfCRT no fue el único problema para obtener imágenes claras por cryo-EM. PfCRT normalmente está rodeado de lípidos insertados en una membrana biológica, por lo que la proteína requiere el uso de detergentes para extraerse y purificarse, creando un efecto a menudo desestabilizadory un entorno no natural para obtener imágenes de la proteína. Los investigadores evitaron este problema al crear discos de lípidos de tamaño nanométrico para mantener la PfCRT en un estado casi natural sin ocultar detalles importantes a la vista.
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Materiales proporcionado por Centro médico Irving de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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