Un estudio de Ludwig Cancer Research ha diseccionado cómo la radioterapia altera el comportamiento de las células inmunes conocidas como macrófagos que se encuentran en los tumores de glioblastoma GBM y mostró cómo estas células podrían reprogramarse con un medicamento existente para suprimir la recurrencia invariable del cáncer cerebral agresivo.
Dirigida por Johanna Joyce, miembro de Ludwig Lausanne y publicada en la edición actual de Medicina traslacional de la ciencia , el estudio detalla cómo la radioterapia altera dinámicamente los programas de expresión génica en dos subtipos de macrófagos asociados a tumores TAM y describe cómo esos cambios empujan a los TAM a un estado en el que ayudan a la resistencia terapéutica y al crecimiento. Joyce y sus colegas, dirigidos porLa primera autora, Leila Akkari, ahora en el Instituto de Cáncer de los Países Bajos, también demostró que la combinación de radioterapia con la dosificación diaria de un medicamento dirigido a los macrófagos, un inhibidor del receptor del factor estimulante de colonias 1 CSF-1R, revierte esa transformación y dramáticamenteextiende la supervivencia en modelos de ratón de GBM.
"Lo que nos dicen estos datos preclínicos es que para los pacientes que reciben radioterapia para el glioblastoma, agregar la inhibición de CSF-1R al régimen de tratamiento podría tener el efecto de prolongar la supervivencia", dice Joyce.
Los pacientes con GBM generalmente sobreviven poco más de un año después del diagnóstico, ya que el cáncer recurre inevitablemente y generalmente resiste múltiples terapias. Pero no se sabía si los TAM, que están relacionados con la supervivencia de las células cancerosas y la resistencia a los medicamentos en una variedad de tipos de tumores- Promover la resistencia GBM a la radiación ionizante, que es parte del estándar de atención para el tumor agresivo.
Dos tipos de macrófagos pueblan tumores de glioma. Uno es el macrófago o microglia MG residente del cerebro. El otro es el macrófago derivado de monocitos MDM que patrulla el cuerpo, engullendo patógenos y células muertas, o sus detritos,e iniciar respuestas inmunes adicionales. Sin embargo, los macrófagos pueden ser empujados a un estado alternativo, a menudo denominado fenotipo de activación tipo M2, en el que ayudan a la cicatrización de los tejidos en lugar de responder a las amenazas. Muchos cánceres atraen a los macrófagos a este fenotipo alternativo,que apoya la supervivencia y el crecimiento del tumor.
Joyce y su equipo descubrieron que tanto MG como MDM inundan los tumores GBM en ratones para limpiar los detritos celulares después de un ciclo inicial de radioterapia. Pero cuando los gliomas reaparecen, curiosamente, son los MDM los que predominan en las poblaciones TAM. El genSin embargo, los perfiles de expresión de estos MDM en tumores irradiados se asemejan más a los de MG. Además, descubrieron que tanto los MDM como los MG en los gliomas irradiados se activan alternativamente en un fenotipo de curación de heridas y secretan factores que refuerzan la reparación del ADN en las células.
"Estas poblaciones de macrófagos no solo estaban cambiando sino que, lo que es más importante, ahora podían interferir con la eficacia de la radioterapia porque podían ayudar a las células cancerosas a reparar el daño del ADN que causa", explica Joyce.
"Entonces tienes esta situación de yin / yang. La irradiación, por supuesto, está destruyendo muchas de las células cancerosas, pero también ha causado que todos estos macrófagos se precipiten hacia el tumor para limpiar el desorden y, como consecuencia, 'se ha activado en exceso para crear un nicho permisivo para que las células cancerosas restantes formen nuevos tumores "
Para ver si el agotamiento de los MDM específicamente podría revertir ese efecto, los investigadores trataron diferentes modelos de ratones GBM con un anticuerpo que bloquea la entrada de MDM en el cerebro. Pero eso solo mejoró nominalmente la supervivencia en uno de los modelos.
El laboratorio de Joyce informó anteriormente que los inhibidores de CSF-1R pueden expulsar los TAM del fenotipo de cicatrización de heridas, por lo que luego probaron si esa estrategia podría reforzar la eficacia de la radioterapia.
Descubrieron que un ciclo único de 12 días de tratamiento con inhibidores de CSF-1R después de la radioterapia mejoraba la respuesta terapéutica inicial y extendía la supervivencia media de los ratones unas tres semanas más allá del aumento modesto observado con radioterapia sola. Por el contrario, un continuo, el régimen diario de inhibición de CSF-1R durante varios meses después de la radioterapia arrojó los resultados más sorprendentes, reprogramando TAM y extendiendo dramáticamente la supervivencia media.
"Tuvimos aproximadamente el 95% de los ratones que sobrevivieron el curso completo de este estudio de seis meses", dice Joyce. Además, los ratones injertados con tumores derivados de pacientes mostraron una mayor supervivencia.
Joyce y sus colegas están explorando más a fondo el mecanismo por el cual los TAM promueven la reparación del ADN y de otra manera ayudan a la supervivencia de las células cancerosas en GBM.
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