Investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania han identificado una proteína llamada histona desacetilasa 3 HDAC3 como el orquestador de la respuesta inflamatoria del sistema inmunológico a la infección. Mediante el uso de células especialmente cultivadas y modelos de animales pequeños, HDAC3se encontró que está directamente involucrado en la producción de agentes que ayudan a eliminar los patógenos dañinos, así como a la restauración de la homeostasis, el estado de equilibrio del cuerpo. Este trabajo, publicado en Naturaleza , muestra que algunos de los métodos que se están probando para combatir el cáncer y la inflamación dañina, como la sepsis, que se dirigen a moléculas como HDAC3 en realidad podrían tener consecuencias no deseadas y mortales.
"Nuestro trabajo muestra que HDAC3 es clave para la respuesta inmune innata debido al yin y el yang de sus responsabilidades, tanto desencadenando como reduciendo la inflamación", dijo el autor principal Mitchell A. Lazar, MD, PhD, director del Instituto deDiabetes, obesidad y metabolismo IDOM, por sus siglas en inglés. "Ahora que entendemos esto, ahora está mucho más claro qué es lo que debe abordarse cuando se prueban los medicamentos y se usan para contrarrestar la inflamación potencialmente mortal".
La inflamación es un mecanismo de defensa altamente complejo empleado por el sistema inmunológico innato, lo que significa que es algo con lo que alguien nace y no se adquiere más tarde como otras partes del sistema inmunológico. Aunque la inflamación es famosa por la aparición de hinchazón, también incluye cambiosen el flujo sanguíneo y la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la migración de los glóbulos blancos. Cuando está bien orquestada, la respuesta inflamatoria debe localizar y eliminar el peligro de manera rápida y precisa antes de ceder a los procesos antiinflamatorios que ayudan con la eliminación de los tejidos dañados para que el cuerpopuede comenzar a sanar y reparar.
Sin embargo, la respuesta inflamatoria del cuerpo también podría dañarlo. Por lo tanto, cuando este aumento y disminución de los factores inflamatorios no se controla, se pueden desarrollar enfermedades como el cáncer, las enfermedades cardíacas, la diabetes e incluso el COVID-19. Demasiada inflamación puede causarcosas como el shock séptico, que causa múltiples fallas orgánicas dentro del cuerpo debido a una "tormenta de citocinas" incontrolada, un fenómeno que también se informa ampliamente en pacientes infectados con COVID-19.
Por lo tanto, el descubrimiento de HDAC3 como un orquestador inflamatorio tiene implicaciones generalizadas. En el estudio, los investigadores utilizaron múltiples tecnologías genómicas avanzadas para aislar y localizar HDAC3. Esta proteína funciona en gran medida como una enzima, que es un catalizador que provoca diferentes reaccionesEl equipo pudo descubrir el mecanismo por el cual cambia entre sus diferentes estados enzimáticos, una capacidad que le permite activar y reprimir la respuesta inflamatoria, un tipo de existencia de yin y yang.
Para probar lo que hizo la enzima en la práctica, los investigadores observaron cómo los modelos de ratón respondían a una toxina de tres maneras diferentes. Primero, observaron modelos que carecen de HDAC3 en sus macrófagos, las células que el sistema inmunológico usa para destruir las presencias dañinas dentroAllí se observaron altos niveles de protección contra la toxina infecciosa. En diferentes modelos, cuando HDAC3 estaba presente y se le permitió operar sus funciones enzimáticas típicas, hubo una protección moderada y una mortalidad que se alineó con lo esperado cuando este tipo dela toxina estaba presente. Pero en el tercer modelo, cuando las actividades enzimáticas de HDAC3 se bloquearon por completo reemplazándola con una forma mutante de sí misma, la letalidad se disparó y se produjo la sepsis.
"Demostramos que son las funciones no enzimáticas de HDAC3, previamente subestimadas, las responsables de la producción de la tormenta de citocinas y del aumento de la letalidad", dijo el autor principal del estudio, Hoang CB Nguyen, estudiante de doctoradoen el Laboratorio Lazar de la Facultad de Medicina Perelman. "Las funciones enzimáticas de HDAC3, por otro lado, en realidad ayudan a 'apagar' las funciones no enzimáticas. Cuando las funciones no enzimáticas existen de forma aislada, no se controla y es dañino".
Es importante tener en cuenta que todo esto solo se aplica a HDAC3 en macrófagos. Si bien la falta de moléculas de HDAC3 en esas células del sistema inmunológico produjo el mejor resultado, los esfuerzos para eliminarlo por completo del cuerpo humano podrían ser desastrosos, ya que ayuda a formar célulasel cuerpo necesita vivir.
En el futuro, los investigadores esperan que su trabajo sirva de base al trabajo que se realiza a nivel farmacéutico. Se ha prestado especial atención a los inhibidores de HDAC como método para combatir el cáncer y la inflamación.
"Ha sido la tradición apuntar a las funciones enzimáticas de las moléculas de HDAC durante décadas, pero queremos llamar la atención sobre las funciones no enzimáticas que deberían ser el objetivo", dijo Nguyen. "En palabras del propio Confucio, quienintrodujo el sistema de filosofía Yin y Yang, 'No uses un cañón para matar un mosquito', ya que podría hacer más daño que bien ".
En la actualidad, los hallazgos de este estudio también pueden tener algunas implicaciones para el tratamiento de COVID-19, ya que algunos de los pacientes que lo padecen parecen sufrir afecciones de tipo séptico.
"La toxina utilizada en este estudio produce una 'tormenta de citocinas' inflamatoria, muy similar a la que se ha observado en las infecciones graves por COVID-19", dijo Lazar. "Si una tormenta de citocinas humana es como el ratón, nuestra investigación sugiere quedirigirse a la proteína HDAC3 en lugar de su actividad enzimática podría mitigar la letalidad del virus ".
Los coautores del estudio incluyen a Marine Adlanmerini y Amy K. Hauck, ambas de la Universidad de Pensilvania.
Los fondos para el estudio fueron proporcionados por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales R37-DK43806 y la Fundación JPB.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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