Los avances tecnológicos que van desde la edición de genes hasta la secuenciación de próxima generación ofrecen un acceso sin precedentes al genoma humano y prometen remodelar el diagnóstico y el tratamiento de la epilepsia.
Cuatro estudios presentados en la 69ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia AES demuestran cómo se utilizan estas tecnologías innovadoras para identificar y manipular genes relacionados con la epilepsia.
En los últimos años, los investigadores resumen 2.023 han recurrido al pez cebra Danio rerio para estudiar los efectos electrofisiológicos, anatómicos y conductuales de la epilepsia. El pez cebra se puede diseñar con relativa facilidad para expresar genes mutantes, lo que permite a los investigadores explorar cómo mutaciones específicasalterar el curso de la epilepsia y el neurodesarrollo.
Las mutaciones en un gen en particular, la proteína de unión a la sintaxina 1, STXBP1, implicada en la liberación de neurotransmisores, se han relacionado con la epilepsia infantil y otras afecciones del desarrollo neurológico. Investigadores de la Universidad de California en San Francisco UCSF utilizaron el gen-editar tecnología para revelar cómo los cambios en el gen STXBP1 afectan el desarrollo.
Los autores desactivaron el gen stxbp1a de pez cebra, que es muy similar al STXBP1 humano. Informan que el pez cebra que portaba dos copias del gen mutado exhibía profundos problemas de desarrollo, incluyendo movimiento reducido, retraso en el desarrollo, pigmentación excesiva y muerte prematura.una copia del gen tenía anomalías conductuales más limitadas, incluido un reflejo de escape reducido en respuesta a estímulos amenazantes.
"Nuestro estudio muestra que las alteraciones severas del movimiento resultan cuando interrumpimos una versión del pez cebra de STXBP1. Hallazgos como estos podrían impulsar el desarrollo de terapias de precisión para formas genéticas de epilepsia", dice el autor Brian Grone, Ph.D., un posdoctoralinvestigador en UCSF.
Un segundo estudio resumen 1.315 | C.06 examina cómo las mutaciones genéticas espontáneas o de novo contribuyen a las encefalopatías epilépticas infantiles como los espasmos infantiles o el síndrome de Lennox-Gastaut. Investigadores del Consorcio Epi4K estudiaron previamente las secuencias genéticas de másde 250 niños con epilepsia y sus padres no afectados, descubriendo mutaciones de novo en aproximadamente 300 genes.
Para comprender cómo estos genes afectan la epilepsia, los investigadores de la Universidad de Washington, la Universidad de Melbourne y la Universidad del Sur de Dinamarca analizaron el ADN de una población más grande de pacientes con un rango de encefalopatías epilépticas para detectar mutaciones en un subconjunto de los 300 genesEl nuevo estudio descubrió 16 pacientes con mutaciones de novo en siete de los genes identificados anteriormente, incluidos ALG13, CACNA1A, DNM1, GABRB3, GNAO1, IQSEC2, y el primer informe de SLC1A2 como un gen de epilepsia. Casi la mitad de las variantes genéticas identificadas.en el estudio se encontraron en múltiples pacientes, lo que llevó a los investigadores a explorar la relación entre estas mutaciones espontáneas y las manifestaciones físicas de la epilepsia.
"Hemos confirmado los roles de al menos siete genes en las causas subyacentes de la epilepsia y hemos demostrado que estos genes pueden contribuir a un espectro de afecciones más allá de los espasmos infantiles o el síndrome de Lennox-Gastaut, en el que se descubrieron por primera vez", dice el autorCandace Myers, Ph.D., miembro senior del laboratorio de Heather Mefford en la Universidad de Washington.
Un tercer estudio resumen 3.015 insinúa la posibilidad de usar medicamentos aprobados por la FDA para disminuir la frecuencia de las convulsiones al reducir la señalización celular defectuosa entre las células nerviosas. Los investigadores de la Universidad de Emory descubrieron esta posibilidad al explorar el papel de las proteínas clave conocidas como receptores NMDANMDAR, que contribuyen a la transmisión de señales entre las células nerviosas. Se han informado mutaciones en estas proteínas en pacientes con retraso del desarrollo y epilepsia, lo que lleva a los autores a estudiar cómo las mutaciones de un gen que codifica una subunidad NMDAR, GRIN2A / GluN2A, afectanla función del receptor. También evaluaron la sensibilidad de los mutantes a los medicamentos aprobados por la FDA que bloquean el receptor NMDA, conocidos como antagonistas.
Según su análisis, las dos mutaciones son más sensibles a los agonistas, que provocan acción, que los receptores normales, y se prevé que tengan una respuesta de sinapsis prolongada que puede conducir a la sobreactivación de los receptores NMDA, lo que contribuye a las convulsiones yproblemas cognitivos.
"Nuestro estudio indica que ciertos medicamentos aprobados por la FDA que bloquean el receptor de NMDA podrían atenuar la sobreactivación de NMDAR, lo que podría disminuir la frecuencia o gravedad de las convulsiones en estos pacientes. Esto sugiere una oportunidad potencial para la medicina personalizada", dice Hongjie Yuan, MD, Ph.D., Profesor asistente en la Universidad de Emory.
En un cuarto estudio, resumen 1.311 investigadores del British Columbia Children's Hospital y de la Universidad de British Columbia utilizan una técnica conocida como secuenciación del exoma completo, un método para secuenciar todos los genes que codifican proteínas en el genoma humano, paradiagnosticar y recomendar tratamientos para pacientes con epilepsia.
Los autores comenzaron buscando mutaciones genéticas en 50 pacientes con epilepsia de inicio temprano inexplicable. Su análisis descubrió aberraciones en SCN1A, ATP1A2, ALG13, STXBP1 x 2, POLG, KCNQ2 x 3, SMC1A, ADSL, MED23, CDKL5,Los genes SLC35A2, PAFAH1B1 y TUBB2B, que conducen a un diagnóstico definitivo / probable en 16 pacientes y un posible diagnóstico en 11 pacientes adicionales. La mitad de los diagnósticos definitivos / probables dirigieron a los médicos hacia los tratamientos apropiados.debido al descubrimiento de mutaciones en el gen POLG, ya que el ácido valproico puede inducir o acelerar la enfermedad hepática en pacientes con estas mutaciones. En otro caso, se encontró que un paciente con una mutación SCN1A, vinculada al síndrome de Dravet, tenía una mutación adicional enSCN5A, que se ha relacionado con epilepsia, arritmias cardíacas y muerte súbita.
"El impacto clínico de estos hallazgos es significativo: podrían conducir a un diagnóstico más temprano y un tratamiento más apropiado en niños con ciertas epilepsias de inicio temprano", dice Michelle Demos, MD, FRCPC, profesora asistente clínica de neurología en la Universidadde Columbia Británica.
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Materiales proporcionado por Sociedad Americana de Epilepsia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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