Todos hemos visto los titulares. "Se descubrió que el hombre está arrojando una cepa virulenta de polio"; "La cepa virulenta de gripe en Europa golpea la economía"; "La cepa más virulenta de E. coli que se haya visto contiene secuencias de ADN de bacterias de la peste."
Para la mayoría de nosotros, "virulento" significa "agresivo" o simplemente "malo", pero para un microbiólogo tiene un significado más específico. Las cepas virulentas de bacterias son las que producen "factores de virulencia", pequeñas moléculas y proteínas queconvertir una bacteria benigna en un patógeno.
Hacen la diferencia entre E. coli que son miembros útiles de nuestro microbioma intestinal y el E. coli O157: H7 responsable del brote de Jack-in-the-Box.
Los factores de virulencia permiten a las bacterias evadir el sistema inmunitario humano, infectar tejidos y células y establecer un punto de apoyo dentro del cuerpo. Sin ellos, el sistema inmunitario eliminaría rápidamente las bacterias y no podría establecer una infección.
Tim Wencewicz, PhD, profesor asistente de química en Artes y Ciencias de la Universidad de Washington en St. Louis, cree que deberíamos buscar agentes que bloqueen los factores de virulencia en lugar de seguir buscando los que maten las bacterias directamente. En su visión,los antibióticos antivirulencia reemplazarían a los bactericidas que fallan.
"¿Tenemos que encontrar moléculas que maten a las bacterias para combatir las infecciones bacterianas?", Pregunta. "¿Es eso realmente lo que tenemos que hacer?"
Dijo que los antibióticos tradicionales llevan consigo las semillas de su propia destrucción. Las megadosis de los antibióticos de amplio espectro que a menudo se administran a los pacientes en medicina clínica aplican una tremenda presión selectiva a las comunidades bacterianas, creando oportunidades ricas para las cepas resistentes al eliminar todas las susceptibles.
"Los antibióticos antivirulencia aplicarían una presión mucho menos selectiva", dijo Wencewicz. "Si trata las bacterias en un tubo de ensayo con un antibiótico antivirulencia, las bacterias crecerán como si no hubiera antibiótico allí. Pero si trata las bacterias en el ser humanocuerpo, se suprimirá el crecimiento bacteriano. El antibiótico antivirulencia se comporta como un antibiótico bacteriostático tradicional, suprimiendo el crecimiento del patógeno hasta que el sistema inmune tenga tiempo de reconocerlo y eliminarlo.
"Podríamos dar antibióticos contra la virulencia a personas con sistemas inmunes sanos, que podrían eliminar las infecciones con esta ayuda", dijo, "y antibióticos tradicionales combinados con terapias antivirulencia a personas con sistemas inmunes comprometidos, que realmente necesitanellos."
en la edición en línea de la edición de febrero de la revista ACS Enfermedades infecciosas , Wencewicz describe un posible objetivo farmacológico: una molécula que busca hierro secretada por la bacteria Acinetobacter baumannii . Ahora que se comprende mejor la compleja bioquímica de este factor de virulencia, planea comenzar a buscar agentes que bloqueen su síntesis o actividad.
Conoce a tu enemigo
La bacteria que estudió Wencewicz ilustra cuán rápido y espectacularmente pueden fallar los antibióticos tradicionales.
A. baumannii , a veces llamado "Iraqibacter", surgió como un patógeno en el campo de batalla durante las guerras en el Medio Oriente. "La gente resultaría herida, iría al hospital con una herida abierta y contraería una infección por Actinetobacter", dijo Wencewicz. "Los médicos trataron detratar estas infecciones con cada medicamento a su disposición y descubrieron que eran resistentes a casi todos los antibióticos aprobados por la FDA. Nada funcionó contra estas infecciones ".
La bacteria resistente pronto se propagó a nivel mundial y se filtró de los hospitales a las comunidades.
A. baumannii es un mal patógeno no por la cantidad de infecciones que causa Staphylococcus aureus causa muchos más, pero porque su sello distintivo es la resistencia a múltiples medicamentos.
Una bacteria Gram-negativa, tiene una pared celular doble y, por lo tanto, es intrínsecamente resistente a la mayoría de las clases de antibióticos. "Solo el hecho de que sea Gram-negativa arroja de la mesa muchos antibióticos que funcionarían contra Staph, que es Gram-positivo ", dijo Wencewicz.
"Entonces comienzas con un conjunto más pequeño de antibióticos, pero A. baumannii a menudo también son resistentes a ellos porque intercambian genes de resistencia ", dijo Wencewicz. Una cepa que causó un brote en China en 2008 portaba un plásmido" masivo ", o elemento de ADN móvil, que incluía 45 genes de resistencia, dijo.
si un paciente tiene resistencia A. baumannii dijo, el estándar de atención es regresar a las polimixinas, compuestos desarrollados en la década de 1950 que fueron abandonados en la década de 1950 porque son muy tóxicos para los riñones, dijo. Ahora, se encuentran cepas resistentes a las polimixinas en los hospitales.
"Dada la velocidad con la que los patógenos resistentes a los antibióticos bactericidas se hicieron cargo cuando seleccionamos para ellos con antibióticos de amplio espectro, deberíamos diseñar la próxima generación de medicamentos con la evolución bacteriana en mente", dijo.
hambrientos
Una clase de factores de virulencia comunes a muchos patógenos son los sideróforos, moléculas pequeñas cuyo trabajo es buscar hierro en el medio ambiente, envolverlo y llevarlo de vuelta a la célula bacteriana.
"Cuando contrae una infección, la primera respuesta de su cuerpo es matar de hambre al invasor. Oculta todos sus nutrientes: elimina los aminoácidos en los riñones y drena todos los suministros de nutrientes en la sangre", dijo Wencewicz.
Esta es una estrategia particularmente efectiva en el caso del hierro, porque el hierro es escaso para empezar. La concentración de hierro en la sangre puede ser 10-24 molar un yoctomole o aproximadamente un átomo de hierro por 1.6 litros desangre .Los seres vivos necesitan alrededor de 10-6 concentraciones molares de hierro micromoles para sobrevivir, dijo Wencewicz.
"Las bacterias tienen que luchar contra este enorme gradiente de concentración para agarrar suficiente hierro para proliferar", dijo.
A. baumannii hace tres sideróforos que trabajan en conjunto para crear un gradiente de quelación de hierro que alimenta el metal de vuelta a la célula bacteriana. Pero en esta investigación se centró en la acetintobactina, un sideróforo encontrado en cada aislado clínico de A. baumannii .
Un patógeno de pescado proporciona una pista
La estructura de la acinetobactina se publicó en 1994 y, en 1997, los científicos descubrieron que fue creada por el reordenamiento isomerización de una molécula precursora llamada pre-acinetobactina.
Wencewicz sabía que el patógeno del pez Vibrio anguillarum produce un compuesto similar, llamado pre-anguibactina, pero la pre-anguibactina está bloqueada en la forma "pre" y no se isomeriza. En este caso, parecía, la forma "pre"es un sideróforo funcional.
Se preguntó cuál de las dos formas de acinetobactina era el sideróforo real: la pre-acinetobactina, la acinetobactina, o ambas.
También sabía por la literatura que A. baumannii podría prosperar en una amplia gama de pH, pero la mayoría de los sitios de infección son ácidos. De hecho A. baumannii puede inducir acidosis láctica al reducir el pH de su entorno al convertir la glucosa en ácido láctico y secretar el ácido.
Entonces, como primer paso, su laboratorio midió la tasa de isomerización de la pre-acinobactina en un rango de pH de 5.5 a 8.0 aproximadamente del pH de Pepto Bismol al pH de bicarbonato de sodio.
"Descubrimos que la pre-acinetobacina es estable a un pH ligeramente ácido de 5, pero a un pH más básico de 8, rápidamente se isomeriza a acnetobactina", dijo Wencewicz.
¿Por qué este sideróforo es sensible al pH? "Supongamos A. baumannii se ha establecido en una herida abierta ligeramente ácida ", dijo Wencewicz," pero agota los recursos allí. Para obtener acceso a más nutrientes ingresa al torrente sanguíneo, pero el pH de la sangre es 7,4 no 5. Cuando el pH de la bacteriacambios en el entorno, la pre-acinetobactina se convierte en acinetobactina, que funciona mejor con el nuevo pH ".
en resumen A. baumannii ha desarrollado un sideróforo de dos por uno cuya conversión de una forma a otra se desencadena por un cambio en el pH.
Esta estrategia vale la pena, dijo Wencewicz, porque los sideróforos son metabólicamente costosos de fabricar. Si las bacterias pueden producir una molécula convertible, no tienen que construir y mantener dos vías separadas para dos sideróforos.
"Creemos que esta puede ser una estrategia general", dijo, "porque hay otras clases de sideróforos que también se isomerizan".
"Ahora que sabemos cómo funciona este sideróforo, podemos enmarcar adecuadamente las técnicas para bloquearlo", dijo. "Por ejemplo, podríamos adjuntar algo voluminoso al sideróforo para que cuando se enganche en el receptor del bacertium, lo conecte, evitando que el sideróforo transporte el hierro al interior ".
Wencewicz no subestima la enorme distancia entre un posible objetivo farmacológico y un fármaco clínico seguro y efectivo.
Pero dada la rápida evolución de las bacterias, siente que no deberíamos estar volteando cada piedra en busca de nuevos compuestos bactericidas que serían tan frágiles como los que ya han fallado. En cambio, deberíamos buscar antibióticos que, si nolibre de evolución, al menos aplique una presión mucho menos selectiva sobre las comunidades bacterianas para desarrollar resistencia.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Washington en St. Louis . Original escrito por Diana Lutz. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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