Alrededor del treinta por ciento de todos los medicamentos como los betabloqueantes o los antidepresivos interactúan con ciertos tipos de proteínas de la superficie celular llamadas receptores acoplados a la proteína G. En colaboración con investigadores del Instituto Paul Scherrer, el grupo del Prof. Stephan Grzesiek en el Biozentrumde la Universidad de Basilea ahora ha aclarado en detalle cómo cambia la estructura de dicho receptor cuando los medicamentos se unen y cómo el cambio estructural transmite una señal al interior celular. Estos resultados se han publicado recientemente en Naturaleza .
Una amplia variedad de medicamentos, como los betabloqueantes contra la hipertensión arterial o los medicamentos contra las alergias, el cáncer, la enfermedad de Parkinson, el VIH y otros, se unen a las proteínas de la superficie celular que pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G. La unión del fármaco transmite unseñal al interior de la célula. A pesar del hecho de que se conocen muchas estructuras de estos receptores, no quedó claro cómo se transmite la señal al interior intracelular.
Para comprender mejor la función de transducción de señales, el equipo del Prof. Stephan Grzesiek en el Biozentrum de la Universidad de Basilea, junto con investigadores del Instituto Paul Scherrer PSI han estudiado en detalle un receptor: el receptor adrenérgico β1.Espectroscopía de resonancia magnética nuclear RMN, los científicos han podido seguir los movimientos de este receptor en respuesta a varios fármacos y, por lo tanto, han obtenido información detallada sin precedentes sobre el mecanismo general de la función del receptor acoplado a la proteína G.
Los cambios estructurales proporcionan detalles sobre la función del receptor
El receptor adrenérgico β1 es una proteína incrustada en la membrana de las células cardíacas. Traduce la unión de las moléculas de fármaco extracelulares a la activación de proteínas intracelulares. La hormona noradrenalina, por ejemplo, induce una cascada de señalización en la célula, que enel extremo aumenta la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Los llamados betabloqueantes impiden estos efectos al evitar que la hormona se una al receptor adrenérgico. De este modo, reducen la frecuencia cardíaca. Detalles estructurales de la transducción de señal causada por tales interacciones receptor-ligandohasta ahora no ha quedado claro.
"Hemos aplicado RMN de alta resolución para analizar los cambios estructurales del receptor adrenérgico β1 tras la unión de varios fármacos", explica el primer autor Shin Isogai. "Podríamos observar cómo el receptor reconoce al compañero de unión, interpreta su estructura química ytransmite esta información al interior de la célula cambiando su estructura.Este conocimiento de la funcionalidad del receptor adrenérgico β1 a nivel atómico se puede aplicar a toda la familia de receptores acoplados a proteínas G, que son bien conocidos como objetivos importantes de fármacos"
Predicción de la eficacia del fármaco
Utilizando la observación de RMN de los núcleos atómicos, los científicos pudieron ver qué tan profundo se insertan las drogas en el receptor desde el exterior, cómo la droga empuja a ciertos grupos y cómo transmite esta señal mecánica al interior. Así identificaron mecanismos mecánicos crucialesconexiones para la transmisión de señal dentro de la estructura del receptor. Las señales de RMN también revelaron la fuerza de unión de los fármacos y su potencia para desencadenar una respuesta intracelular. De hecho, podrían seguir cómo una proteína modelo para la respuesta intracelular se une al receptor activado."Estamos muy contentos de poder ver estos detalles. Los receptores son muy difíciles de estudiar. Muchos investigadores lo han intentado durante más de una década", enfatiza Isogai. "Ahora podemos aplicar este método para ver la función de aminoácidos individuales ypara estudiar otros receptores ". En el futuro, el método de RMN también puede usarse para la detección y el desarrollo de fármacos".
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Materiales proporcionado por Universität Basel . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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