Un estudio de laboratorio ha revelado un proceso completamente inesperado para adquirir resistencia a los medicamentos que evita la necesidad de restablecer la reparación del daño del ADN en los cánceres de mama que tienen genes BRCA1 o BRCA2 mutantes. Los hallazgos, informados por Andre Nussenzweig, Ph.D.,y Shyam Sharan, Ph.D., del Instituto Nacional del Cáncer NCI, parte de los Institutos Nacionales de Salud, y sus colegas, aparecieron el 21 de julio de 2016 en Naturaleza .
En las células normales, las proteínas BRCA1 y BRCA2 actúan como sensores, inspectores y respondedores de daños en el ADN. Ayudan a realizar funciones complejas que facilitan la reparación del ADN dañado. Individuos que heredan ciertas mutaciones en cualquiera de los BRCA1 o BRCA2 el gen tiene una reparación defectuosa del ADN y un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, ovario y otros cánceres. Específicamente, mutaciones en BRCA1 y BRCA2 representan del 20 al 25 por ciento de los cánceres de mama hereditarios y del 5 al 10 por ciento de todos los cánceres de mama. La capacidad reducida de reparar roturas en el ADN en las células con a BRCA1 o BRCA2 la mutación hace que las células sean sensibles a los medicamentos que dañan el ADN. Sin embargo, los cánceres de mama eventualmente adquieren resistencia a estos medicamentos. Un mecanismo documentado para desarrollar quimiorresistencia en tales tumores es a través de la restauración de vías precisas de reparación del ADN que reparan las roturas del ADN causadas por la quimioterapia.
El laboratorio de Nussenzweig ha pasado la última década tratando de comprender los mecanismos celulares que regulan la reparación del ADN en estados normales y patógenos. "Son los intrincados mecanismos que las células tumorales evolucionan para evitar la necesidad de una reparación precisa del ADN que forman la base de nuestro estudio.", dijo Nussenzweig." Un conocimiento más profundo de los procesos que impulsan la resistencia a los fármacos en los tumores mutantes conducirá a nuevos enfoques terapéuticos que se dirigen a las vulnerabilidades específicas de los tumores ".
En este estudio, los investigadores vincularon la protección y estabilización de las horquillas de replicación del ADN como un mecanismo importante que contribuye a la resistencia a los medicamentos en los cánceres de mama y ovario con mutaciones BRCA1 / 2. La replicación es un proceso celular que produce dos copias de ADN indistinguibles de una solaMolécula de ADN. Este proceso de copia de ADN es un paso esencial en la división celular y ocurre en lugares definidos llamados horquillas de replicación.
El movimiento de una horquilla de replicación a medida que migra a lo largo de una molécula de ADN puede verse interrumpido por la presencia de un grupo diverso de estructuras de ADN y proteínas, denominadas en forma colectiva y vaga como barreras de horquilla de replicación. Esta interrupción de la migración de la horquilla de replicación da como resultado lo quese llama horquilla estancada. Cuando la horquilla de replicación se estanca, las proteínas BRCA1 y BRCA2 se utilizan para proteger las hebras de ADN recién sintetizadas. Si estas proteínas están ausentes, la horquilla de replicación se desestabiliza y el ADN recién sintetizado se degrada, lo que aumenta la genómicainestabilidad y aumenta la sensibilidad a los fármacos que dañan el ADN.
Los investigadores pudieron identificar otras proteínas, como PTIP, CHD4 y PARP1, que promueven activamente la desestabilización de la horquilla de replicación mediante el reclutamiento de enzimas que degradan el ADN recién sintetizado. La ausencia de estas proteínas protegió el ADN en las horquillas de replicación y revirtió notablementela sensibilidad a las drogas de ambos BRCA1- y BRCA2 -células mutantes, haciéndolas quimiorresistentes. Estos estudios también destacaron las formas complejas por las que las células tumorales pueden evadir las intervenciones quimioterapéuticas y adquirir resistencia a los fármacos, ya que la interrupción de la actividad de múltiples proteínas condujo al mismo punto final de protección de la horquilla de replicación. Estos resultadosson de particular relevancia en el entorno clínico, donde la expresión de estas proteínas parece ser un indicador de cómo los pacientes con BRCA1- y BRCA2 los cánceres mutantes responderán al tratamiento quimioterapéutico con agentes que dañan el ADN.
En conjunto, estos resultados subrayan la importancia de las barreras de la horquilla de replicación para la inestabilidad genómica y la sensibilidad a los fármacos en el contexto de BRCA1 / 2 mutaciones. Los resultados también sugieren que los niveles celulares de estas proteínas podrían usarse como factor pronóstico en la resistencia adquirida en BRCA1 / 2 cánceres mutantes.
"Nuestro trabajo está comenzando no solo a refinar, sino también a redefinir, el dogma actual en el campo, que establece que restaurar las vías de reparación del ADN es el único medio por el cual BRCA1 / 2 las células mutantes pueden volverse quimiorresistentes ", concluyó Nussenzweig.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional del Cáncer . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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