Las células cancerosas con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2, que desempeñan un papel vital en la preservación de la integridad del código genético, son objetivos clave para la terapéutica del cáncer. Sin embargo, pocos agentes pueden eliminar selectivamente las células deficientes en BRCA, y ninguno puede hacerlosin el riesgo de inducir resistencia a los medicamentos, pero los científicos de la Escuela de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple LKSOM ahora creen que pueden ayudar a superar ese problema, gracias al descubrimiento de una molécula pequeña que mata selectivamente las células cancerosas deficientes en BRCA al bloquearLa actividad de una vía alternativa de reparación del ADN.
Según Richard T. Pomerantz, PhD, Profesor Asistente de Genética Médica y Bioquímica Molecular en el Instituto Fels para la Investigación del Cáncer en LKSOM, e investigador principal del estudio, las células cancerosas deficientes en proteínas BRCA, que normalmente promueven un mecanismo principal deLa reparación del ADN conocida como recombinación homóloga, se vuelve dependiente de una vía alternativa de reparación del ADN mediada por una proteína llamada RAD52. El Dr. Pomerantz y sus colegas son los primeros en mostrar que la inhibición selectiva de RAD52 con una molécula pequeña conocida como 6-hidroxi-DL-dopa 6-OH-dopa puede bloquear el crecimiento in vitro de células cancerosas deficientes en BRCA, incluidas las células obtenidas de pacientes con leucemia.
Los nuevos hallazgos se publicaron en línea el 5 de noviembre en la revista Química y biología .
"Cada célula tiene rutas de reparación de ADN redundantes", explicó el Dr. Pomerantz. "Si la ruta de reparación de ADN principal, la recombinación homóloga mediada por BRCA, se vuelve defectuosa, las células cancerosas se adaptan y aún proliferan".
Estudios anteriores habían demostrado que la supresión de RAD52 en las células que ya albergan mutaciones en BRCA1 o BRCA2 hace que las células mueran. Las células con proteínas BRCA que funcionan normalmente, por otro lado, no se ven afectadas por la pérdida de la actividad de RAD52, porqueEl mecanismo primario de reparación del ADN mediado por BRCA está intacto.
Sin embargo, antes del nuevo estudio, nadie había identificado un inhibidor de molécula pequeña de RAD52. RAD52 funciona formando una estructura de anillo grande que se une a cadenas individuales de ADN, y similar a muchas otras proteínas de unión al ADN, carece de enzimasEstas características presentan desafíos significativos en el descubrimiento de fármacos y, de hecho, las proteínas de unión al ADN tradicionalmente se han considerado fuera del alcance de los inhibidores de moléculas pequeñas.
El Dr. Pomerantz y sus colegas examinaron más de 18,000 compuestos antes de encontrar 6-OH-dopa, la única molécula pequeña que evitó consistentemente que RAD52 se uniera al ADN monocatenario. Los experimentos en células mostraron que 6-OH-dopa es específica para RAD52y actúa al alterar las estructuras del anillo RAD52. En las células con deficiencia de BRCA, el tratamiento con la molécula resultó en un crecimiento y viabilidad celular reducidos. Por el contrario, las células con dominio de BRCA no se vieron afectadas, lo que demuestra el potencial de una nueva forma de medicina de precisión.
"El efecto es como noquear dos patas de una mesa que normalmente está apoyada por cuatro patas. Una pata se pierde por mutaciones BRCA y otra por inhibición RAD52. Con solo dos patas restantes, la mesa se colapsa", explicó el Dr. Pomerantz"Las células normales quedan en tres patas, debido a la inhibición de RAD52, por lo que sobreviven".
El descubrimiento de 6-OH-dopa tiene implicaciones terapéuticas para algo más que el cáncer de mama y de ovario, las enfermedades más ampliamente asociadas con mutaciones BRCA. Los cánceres de pulmón, próstata y páncreas, así como la leucemia, también exhiben BRCAdeficiencias.
El Dr. Pomerantz está avanzando con planes para desarrollar aún más la molécula pequeña e identificar inhibidores RAD52 adicionales para probar en modelos animales deficientes en BRCA. Con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud NIH y el Departamento de Defensa DoDy colaboraciones con el Dr. Tomasz Skorski del Departamento de Microbiología e Inmunología y el Instituto Fels para la Investigación del Cáncer en LKSOM, con investigadores del Centro Moulder para el Descubrimiento de Drogas en LKSOM, y con científicos de la Universidad Rockefeller, el Dr. Pomerantz tiene la esperanza de que estola línea de investigación eventualmente conducirá a ensayos clínicos.
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Materiales proporcionado por Sistema de salud de la Universidad de Temple . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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