Un equipo que incluye el Centro Nacional del Cáncer NCC Tokio, Japón, el Centro RIKEN para Tecnologías de Ciencias de la Vida CLST Yokohama, Japón y Carna Biosciences Inc. Kobe, Japón ha anunciado conjuntamente el desarrollo deun nuevo inhibidor de Wnt de molécula pequeña llamado NCB-0846. La señalización de Wnt es una vía clave para el desarrollo de células madre cancerosas CSC. El inhibidor puede proporcionar una nueva opción de terapia para pacientes con cáncer colorrectal resistente a fármacos.
El cáncer colorrectal es una de las principales causas de muerte por cáncer, representa aproximadamente 700,000 muertes anualmente en todo el mundo. Más del 90% de los cánceres colorrectales tienen mutaciones somáticas en los genes componentes de señalización de Wnt, como el gen supresor tumoral adenomatoso de la poliposis coli APC, lo que resulta en un componente constitutivoactivación de la señalización de Wnt. Esto a su vez conduce a la generación de CSC, que son intrínsecamente resistentes a la quimioterapia convencional. Por lo tanto, las terapias que pueden bloquear la señalización de Wnt probablemente erradicarán las células madre del cáncer y curarán la enfermedad. Sin embargo, a pesar de la gran cantidad de datose inversión en investigación y desarrollo, todavía no se ha incorporado ningún fármaco inhibidor de Wnt en la práctica clínica.
Los investigadores del NCC han examinado previamente los componentes del complejo de transcripción del factor 4 de células T TCF4 y β-catenina e identificaron la quinasa que interactúa con Traf2 y Nck TNIK como un componente regulador esencial de la TCF4 / β-cateninaTNIK regula la señalización de Wnt en la parte más posterior de la vía, y se ha previsto que su inhibición farmacológica bloquee la señal incluso en células de cáncer colorrectal con mutación del gen APC.
los investigadores de NCC y Carna examinaron una biblioteca de compuestos centrada en quinasas seguida de optimizaciones de plomo, lo que condujo al descubrimiento de NCB-0846, que puede inhibir la actividad de quinasas de TNIK con un valor IC50 de 21 nM. Estructura de co-cristal de rayos XEl análisis realizado por los investigadores de RIKEN CLST reveló que NCB-0846 se une a TNIK en una conformación inactiva, que probablemente sea esencial para la inhibición de Wnt.
NCB-0846 se administró por vía oral y suprimió el crecimiento de xenoinjertos de cáncer colorrectal derivados del paciente. NCB-0846 suprimió varias actividades de CSC de células de cáncer colorrectal y su expresión de marcadores CSC.
"Estamos muy alentados por nuestros prometedores datos preclínicos para NCB-0846, especialmente teniendo en cuenta la dificultad de abordar esta vía hasta la fecha, y en breve esperamos llevar a cabo un ensayo clínico en los hospitales del NCC", dijo el Dr. Tesshi Yamada, eljefe de la División de Quimioterapia e Investigación Clínica en el Instituto de investigación del NCC. NCB-0846 se encuentra actualmente en desarrollo preclínico con el objetivo de la presentación de nuevos medicamentos en investigación IND.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por RIKEN . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :