Los investigadores de la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin y el Centro de Cáncer Carbone han definido mejor una vía de señalización favorable al crecimiento común a muchos tipos de cáncer que, cuando se bloquea, mata las células cancerosas pero deja las células sanas relativamente intactas.
El estudio, publicado el 21 de noviembre en la revista Biología celular natural , podría establecer nuevas vías de tratamientos terapéuticos para muchos tipos de tumores sólidos.
Las señales de crecimiento generalmente se presentan en forma de agonistas químicos fuera de las células que se unen a los receptores de proteínas en las células. Los receptores activados son responsables de transmitir la señal al interior de la célula, generando finalmente un mensajero de crecimiento llamado PIP3. Hace dos años,La investigación del laboratorio del profesor Richard Anderson de UW-Madison descubrió que algunos de estos receptores estimulados por agonistas continúan transmitiendo la señal incluso después de haber sido introducidos en la célula, secuestrados en vesículas llamadas endosomas y probablemente en camino a degradarse.
"De acuerdo con el dogma en la literatura, los receptores no deberían hacer PIP3 en estos sitios internos, pero lo estaban", dice Anderson. "Nos preguntamos: '¿Por qué es eso?'"
En este nuevo estudio, un becario postdoctoral en el laboratorio de Anderson, Suyong Choi, demostró que las proteínas que se sabe que están en esta cascada de transmisión de señales estaban presentes en los endosomas dentro de la célula, lo que respalda la idea de que el mensaje clave de crecimiento se estaba señalando desdeSin embargo, había un hecho que no podían explicar biológicamente: en una cascada de señalización típica, cada paso amplifica la señal, lo que sugiere que debería haber más y más moléculas mensajeras, pero aquí, los niveles de PIP3 y otros intermediarios.los mensajeros eran demasiado bajos para ser detectados en los endosomas.
"Un andamio resuelve completamente este problema, porque actúa como una línea de ensamblaje, reuniendo todas las proteínas y pasando una molécula mensajera a la siguiente proteína en la cascada hasta que la última proteína, PI3K, se activa y genera PIP3".Anderson dice: "Suyong Choi descubrió que la proteína de andamiaje IQGAP1 reúne a todas estas proteínas como una familia feliz en el endosoma. Es un mecanismo increíblemente eficiente".
Choi descubrió que el complejo IQGAP1 reúne todos los componentes de señalización en la vía PI3K. Sorprendentemente, este ensamblaje ocurre en respuesta a casi todos los agonistas que activan las señales de crecimiento y supervivencia celular en las células. Una vez que Choi había establecido cómo las proteínas enel complejo interactuó, pudo bloquear la formación de andamios en las células al agregar un fragmento pequeño y competitivo de la proteína IQGAP1.
"Funcionó maravillosamente para bloquear el ensamblaje del complejo IQGAP1 y PI3K", dice Anderson. "Lo realmente genial fue que, cuando tratamos diferentes células con estos fragmentos inhibidores, la interrupción de la formación del complejo IQGAP1 y PI3K casi no tuvo efecto en la normalidadcélulas pero mató células cancerosas de manera muy eficiente "
PI3K es una proteína esencial, y las células y organismos completos mueren si no tienen PI3K funcional porque la proteína está involucrada en múltiples vías de señalización. Sin embargo, es específicamente esta vía, mediada por IQGAP1, la que se requiere parael crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pero no de las células normales. De hecho, los ratones que carecen de IQGAP1 se desarrollan normalmente pero son resistentes al desarrollo de tumores sólidos.
"Las compañías farmacéuticas han desarrollado inhibidores de PI3K, pero muchos de estos han fallado, probablemente porque están afectando a todos los PI3K y las diferentes vías", dijo Anderson. "Si puede interrumpir específicamente esta vía de PI3K activada por agonista, la quetiene un papel específico en el cáncer, entonces puede tratar eficazmente el cáncer. Creemos que eso es lo que este estudio está mostrando "
Los investigadores mostraron además que este mismo andamiaje se usó para transmitir la señalización de la insulina, lo que sugiere que la vía puede desempeñar un papel en la aparición de diabetes y enfermedades cardiovasculares, así como en los cánceres.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Wisconsin-Madison . Original escrito por Sarah Perdue. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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