Investigadores del Instituto de Biocomplejidad de la Universidad de Indiana han desarrollado un modelo virtual del hígado humano para comprender mejor cómo el órgano metaboliza el acetaminofeno, un analgésico común sin receta y un reductor de fiebre utilizado en medicamentos de venta libre como Tylenol.
El estudio, publicado en la revista en línea revisada por pares PLOS UNO , sugiere que los modelos de tejidos virtuales podrían desempeñar un papel importante en la farmacocinética moderna, la rama de la farmacología relacionada con el movimiento de medicamentos dentro del cuerpo.
Específicamente, el estudio emplea tecnología de "tejido virtual" desarrollada en el instituto para modelar la distribución de medicamentos en el cuerpo humano a múltiples escalas - tiempo y ubicación en el cuerpo - una capacidad que podría ayudar a contribuir a pautas de prescripción más personalizadasque reducen el riesgo de sobredosis.
El metabolismo del acetaminofén es importante porque la intoxicación por un metabolito hepático del acetaminofén es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos, lo que resulta en más de 33,000 ingresos hospitalarios y 500 muertes cada año. La insuficiencia hepática aguda puede provocar la muerte ya que el hígadoEl principal órgano responsable del metabolismo y la eliminación de toxinas, incluidas las drogas, del cuerpo.
"Aunque este modelo de toxicidad del acetaminofén no se dirige actualmente al desarrollo de intervenciones para sobredosis accidentales, sugiere un grado sorprendentemente grande de diferencia en la sensibilidad al medicamento en grandes poblaciones", dijo James Sluka, científico investigador del Instituto de Biocomplejidad, quien es coautor principal del artículo. "Según nuestro modelo, hasta una de cada mil personas puede ser inusualmente sensible a la toxicidad del medicamento".
El otro coautor principal del trabajo es Xiao Fu, un estudiante graduado en el Instituto de Biocomplejidad. Otros autores son Julio Belmonte, también estudiante graduado; Sherry Clendenon, investigador asociado; y Maciej Swat, científico asociado, todosdel Instituto de Biocomplejidad. John Wambaugh, un toxicólogo computacional de la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU., también contribuyó al estudio.
El autor principal del artículo es James A. Glazier, director del Instituto de Biocomplejidad y profesor del Departamento de Ingeniería de Sistemas Inteligentes de la Facultad de Informática e Informática de IU Bloomington.
El hígado actúa como una puerta de entrada del flujo sanguíneo entre el intestino y el resto del cuerpo debido a la posición del órgano entre el tracto gastrointestinal y la parte de circulación sistemática del sistema cardiovascular. También juega un papel clave en la prevención del desequilibrio de nutrientes, que puede contribuir al colesterol alto, la obesidad y la diabetes tipo II.
Para construir un modelo de hígado virtual que tuviera en cuenta "escalas múltiples" de tiempo y ubicación en el cuerpo, Sluka y sus colegas utilizaron datos disponibles públicamente sobre la distribución y el metabolismo del acetaminofeno que reflejaban la absorción del medicamento en el tracto gastrointestinal, distribución en todo el cuerpoy la absorción y el metabolismo en el hígado, y la eliminación del fármaco y los metabolitos del cuerpo.
"La falta de datos significativos en humanos más allá de los modelos de concentración de drogas en el torrente sanguíneo fue un desafío importante", dijo Sluka. "No solo teníamos que depender de los datos humanos sino también de la información de estudios basados en animales y células paracrear un hígado virtual altamente preciso "
A nivel de todo el cuerpo, el modelo de Sluka y sus colegas simula la absorción de un fármaco desde el tracto gastrointestinal, la distribución de la sangre a los tejidos y órganos, y la eliminación por el hígado y los riñones.
A nivel de órgano, el modelo simula cómo los compuestos transportados por la sangre ingresan al hígado a través de la arteria hepática y la vena porta; fluyen a través de la red de sinusoides, que son vasos sanguíneos capilares hepáticos; y salen por la vena central hepática del órgano.
En el nivel subcelular, el modelo tiene en cuenta cómo las vías metabólicas dentro del hígado convierten los compuestos químicos en metabolitos, que son transportados de regreso a la sangre o al tracto gastrointestinal a través del conducto biliar.
Los metabolitos también pueden ser tóxicos para las células hepáticas y, en caso de sobredosis, dañar irreversiblemente el hígado. En general, los patrones de expresión génica dentro del hígado determinan cuáles de las múltiples vías del órgano se utilizan para metabolizar un químico.
Usando este sistema, Sluka y sus colegas pudieron modelar una dosis oral de la concentración de acetaminofén en varios puntos en el tiempo en varios tejidos del cuerpo, especialmente el hígado. Los recursos de supercomputación de IU se utilizaron para simular el proceso en miles de pacientes virtualesen el transcurso de varios días: un experimento que de otro modo hubiera requerido varios años para completarse.
"Estos tres submodelos también se pueden ejecutar de forma independiente, lo que simplifica enormemente la calibración del modelo, así como la capacidad de conectar las predicciones del modelo con mediciones clínicamente accesibles de pacientes reales", dijo Sluka. "De modo que podemos conectar directamente las mediciones desdela clínica o el laboratorio a las mediciones predichas por nuestros modelos matemáticos y computacionales "
Además, Sluka señaló que el modelo de hígado virtual del equipo se construyó utilizando software de código abierto, incluida la tecnología desarrollada por el Biocomplexity Institute llamado CompuCell3D, para que otros investigadores puedan reutilizar todo o parte del software sin restricciones; modificarlo para examinar el tóxicoriesgo de diferentes drogas o toxinas ambientales; o úselo para estudiar la toxicidad de estos compuestos en especies no humanas.
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Materiales proporcionado por Universidad de Indiana . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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