Los científicos del Instituto Wistar han presentado parte del complejo de proteínas que protege los telómeros, los extremos de nuestros cromosomas. El estudio, publicado en línea en Comunicaciones de la naturaleza, explica cómo un grupo de mutaciones genéticas asociadas con este complejo proteico contribuye a varios tipos de cáncer.
Los telómeros son las estructuras protectoras al final de los cromosomas y son esenciales para la fiel replicación y protección de nuestro genoma. Los defectos en la función de los telómeros pueden conducir a la inestabilidad genómica en el cáncer, mientras que el acortamiento gradual de los telómeros se asocia con el envejecimiento de los humanoscélulas. Un componente clave del mecanismo de protección de los telómeros es un complejo multiproteína llamado shelterina. Shelterin protege los extremos cromosómicos de los mecanismos de respuesta al daño del ADN; también regula el mantenimiento y la replicación de los telómeros por la enzima telomerasa.
Este nuevo estudio describe la estructura atómica de la interacción proteína-proteína entre dos subunidades del complejo de refugio, POT1 y TPP1. Se han descrito varias mutaciones genéticas que afectan porciones de POT1 en melanoma familiar, glioma y leucemia linfocítica crónica. Basado enUna gran cantidad de datos estructurales, bioquímicos y basados en células, el estudio explica cómo estas mutaciones pueden contribuir a la transformación maligna.
"Nuestra investigación agrega una pieza del rompecabezas para resolver la intrincada estructura del complejo de refugio, un jugador fundamental en el mantenimiento de la integridad del ADN de los telómeros", dijo Emmanuel Skordalakes, Ph.D., profesor asociado en la expresión y regulación de genesPrograma en Wistar y autor principal del artículo. "Con base en nuestros datos, sugerimos que las mutaciones asociadas al cáncer informadas en POT1 afectan la integridad de los telómeros, lo que lleva a anomalías cromosómicas y, a su vez, a la inestabilidad genómica, que es un sello distintivo de la progresión del cáncer"Creemos que este mecanismo funciona en combinación con otros defectos genéticos fundamentales característicos de estos tumores malignos".
El laboratorio de Skordalakes utilizó la cristalografía de rayos X para revelar la estructura del complejo POT1-TPP1. La estructura se utilizó como plataforma para diseñar ensayos bioquímicos y basados en células para estudiar el efecto de varias mutaciones en esta estructura. Descubrieron queAlgunas de estas mutaciones reducen la afinidad entre las dos proteínas y, en consecuencia, su capacidad para unirse al ADN telomérico de manera eficiente, mientras que otras perturban la estructura POT1. También utilizaron técnicas de imagen para observar diferentes aspectos de los cromosomas y los telómeros y descubrieron que estas mutacionesprovocar defectos en la longitud y estructura de los telómeros, como telómeros frágiles que tienden a romperse durante el estrés de replicación, falta de telómeros y fusión cromosómica entre telómeros de dos cromosomas diferentes.
Este estudio arroja luz sobre el mecanismo por el cual estas mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer afectan la estabilidad de los telómeros, y será necesario realizar más investigaciones para comprender mejor su función precisa y cómo se relaciona con el cáncer.
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Materiales proporcionado por Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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