Las altas tasas de respuesta a un par de terapias combinadas apuntan a opciones potencialmente nuevas para un grupo de pacientes con melanoma metastásico que han quedado en gran medida excluidos del progreso reciente del tratamiento, aquellos cuya enfermedad se ha diseminado al cerebro.
Un régimen combinado de dos inmunoterapias y otra de dos terapias dirigidas redujo significativamente cada uno de los tumores cerebrales metastásicos en al menos el 50 por ciento de los pacientes en ensayos clínicos multicéntricos separados presentados en la reunión anual de la ASCO 2017 por investigadores principales de la Universidad de Texas MDAnderson Cancer Center.
"Estos resultados alentadores resaltan la posibilidad de nuevas opciones de tratamiento y una nueva esperanza para nuestros pacientes con metástasis en el cerebro, que son la principal causa de muerte por la enfermedad", dijo Hussein Tawbi, MD, Ph.D.,profesor asociado de Melanoma Medical Oncology y líder del ensayo de inmunoterapia.
Muy a menudo, los protocolos de ensayos clínicos excluyen a estos pacientes o requieren que primero reciban tratamiento de radiación para sus tumores cerebrales antes de que puedan tomar medicamentos experimentales, dijo Tawbi. El efecto práctico es la exclusión virtual de la participación en muchos estudios de investigación prometedores.
"El objetivo es acelerar los tratamientos sistémicos para estos pacientes", dijo Tawbi. "Estos ensayos muestran que primero puede tener respuesta en el cerebro sin radiación". Alrededor del 70 por ciento de los pacientes con melanoma en estadio IV o metastásico eventualmente desarrollan cerebrometástasis.
"Además de demostrar que estas combinaciones son seguras y efectivas, estos resultados demuestran la viabilidad general de llevar a cabo ensayos clínicos para pacientes con melanoma con metástasis cerebrales, lo que finalmente hará que haya más tratamientos disponibles para estos pacientes", dijo Michael Davies, MD,Ph.D., profesor asociado de Melanoma Medical Oncology y co-líder de Melanoma Moon Shot del MD Anderson.
Davies y Tawbi son parte de un equipo del MD Anderson que se centró intensamente en mejorar el tratamiento de las metástasis cerebrales de melanoma. Diseñaron y dirigieron estos ensayos clínicos.
En los últimos seis años, una ola de nuevos medicamentos, incluidas las inmunoterapias y las terapias dirigidas, ha extendido la vida de los pacientes con melanoma metastásico. Sin embargo, las preocupaciones sobre si los medicamentos podrían llegar a los tumores en el cerebro, junto con elEl pronóstico históricamente pobre de estos pacientes llevó a los desarrolladores de medicamentos a excluir a los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas de todos los ensayos clínicos que dieron como resultado la aprobación de estos agentes por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.
Si bien la supervivencia media general está aumentando desde una base de nueve meses para otros pacientes, el progreso ha sido más lento para los pacientes con tumores que se han diseminado al cerebro, que históricamente tienen una supervivencia media de 4-5 meses.
inhibidores de punto de control, respuestas duraderas
Tawbi informó los resultados de eficacia iniciales del estudio CHECKMATE-204. Todos los pacientes fueron tratados con ipilimumab, que bloquea el punto de control CTLA-4 en las células T, en combinación con nivolumab, que inhibe la activación del punto de control PD1. De lo contrario, ambos puntos de control se cerraronbajan las células T y, por lo tanto, bloquean la respuesta inmune antitumoral. Ambas drogas son infusiones de anticuerpos dirigidos.
Tawbi informó el resultado sin precedentes de que 41 de 75 pacientes 54 por ciento de los pacientes tratados hasta la fecha en el ensayo tuvieron un encogimiento significativo de sus tumores cerebrales. Dieciséis pacientes tuvieron una respuesta completa: desaparición de todos los tumores. Es importante, a los nueve mesesEn el seguimiento, solo uno de los 41 respondedores desarrolló progresión de la enfermedad, señaló Tawbi, un fuerte signo de respuesta duradera, un sello distintivo de estos medicamentos cuando son efectivos en pacientes con melanoma metastásico.
Un desafío para el tratamiento de tumores en el cerebro ha sido conseguir que los medicamentos pasen la barrera hematoencefálica, un sello hermético en los vasos sanguíneos que protege al cerebro de la fuga de toxinas transmitidas por la sangre. Parece que este tratamiento puede funcionar porque los medicamentos del punto de control inmunitariotratar las células T, que pueden atravesar la barrera, en lugar del tumor afectado directamente.
La inmunoterapia plantea otro riesgo potencial en pacientes con tumores cerebrales, dijo Tawbi. Cuando el bloqueo del punto de control funciona, los tumores se inflaman por la respuesta inmune, y a menudo se hinchan antes de encogerse.
"En el espacio cerrado del cerebro, la inflamación y la hinchazón podrían causar efectos secundarios neurológicos adicionales", dijo Tawbi. "No vimos un aumento en los eventos neurológicos en el ensayo de combinación, solo el rango de toxicidades que encontramos en pacientes sinmetástasis cerebrales "
Los efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento, eventos adversos de grado 3 o 4, ocurrieron en el 52 por ciento de los pacientes y se manejaron de manera segura, típico de los pacientes con melanoma que recibieron la combinación. Un paciente murió de inflamación cardíaca relacionada con el tratamiento.
Terapia dirigida 1-2 golpes
Davies presentó los resultados del ensayo clínico COMBI-MB. Todos los pacientes en el ensayo tenían melanoma metastásico con una mutación BRAF V600, que es la mutación oncogénica más común en este cáncer, que ocurre en aproximadamente la mitad de los pacientes. Los pacientes recibierondabrafenib, que se dirige a las mutaciones BRAF600, y trametinib, que se une e inhibe a MEK 1 y 2. Tanto BRAF como MEK son proteínas quinasas en la vía de señalización RAS / RAF / MEK / ERK, que regula el crecimiento celular.agentes únicos y en combinación contra melanoma metastásico o inoperable.
El ensayo incluyó cuatro grupos diferentes de pacientes, que variaron en los tipos específicos de mutaciones BRAF que tenían; si habían recibido o no tratamientos previos para las metástasis cerebrales; y si los síntomas de las metástasis cerebrales estaban controlados o no.el grupo de pacientes en el ensayo tenía una mutación BRAF V600E, no había tratamientos previos para sus tumores cerebrales y los síntomas causados por las metástasis cerebrales estaban bajo control.
Davies informó que a 44 de los 76 pacientes 58 por ciento en ese grupo se les redujeron significativamente los tumores cerebrales, y cuatro tuvieron una respuesta completa. Se observaron resultados similares en los otros tres grupos en los ensayos, aunque esos grupos fueron mucho más pequeños 16-17 pacientes por grupo.
Si bien esta tasa de respuesta se acercó a las observadas previamente en pacientes sin metástasis cerebrales, la duración del control del tumor cerebral fue más corta. En promedio, las respuestas duraron de 6 a 7 meses, en contraste con la duración promedio de aproximadamente un año en ensayos previos de pacientessin metástasis cerebrales, y en contraste con los resultados con ipilimumab y nivolumab.
"El tratamiento con dabrafenib y trametinib tuvo una actividad inicial impresionante en los pacientes. La pregunta importante es cómo hacemos que las respuestas duren más", dijo Davies. Combinando estos medicamentos con otros tratamientos, incluida la radiación o medicamentos que bloquean otras vías que tienense ha identificado específicamente en metástasis cerebrales, es un enfoque potencial. Las dosis más altas de dabrafenib y trametinib también podrían explorarse como una estrategia para mejorar los resultados, agregó Davies.
Los resultados de la prueba COMBI-MB se publican en oncología lanceta en línea a partir del 4 de junio
próximos pasos
Davies y Tawbi señalan que es necesario un seguimiento adicional para evaluar más a fondo el impacto de estas combinaciones en pacientes con melanoma con metástasis cerebrales. Sin embargo, estos resultados iniciales respaldan firmemente la viabilidad de realizar ensayos clínicos prospectivos en esta población poco estudiada y refuerzanla necesidad de continuar la investigación para mejorar aún más los resultados.
El ensayo de inmunoterapia fue patrocinado por Bristol-Myers Squibb, que comercializa ipilimumab Yervoy y nivolumab Opdivo. El ensayo de terapia dirigida fue patrocinado por Novartis Pharmaceuticals, que comercializa dabrafenib Tafinlar y trametinib Mekinist.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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