Una nueva investigación proporciona una visión mecanicista de cómo la dinámica de las proteínas controla la actividad de un grupo de enzimas llamadas serina proteasas. Como las serina proteasas juegan un papel fundamental en la coagulación de la sangre, el sistema inmune innato y la remodelación de los tejidos, los resultados pueden ser importantes para el desarrollo denuevos medicamentos para el tratamiento de diversas enfermedades.
Por lo general, se considera que las proteínas tienen una estructura tridimensional estable con un plegamiento bien definido de la cadena peptídica. Sin embargo, la cadena peptídica parece experimentar movimientos pequeños o grandes que cambian constantemente la estructura tridimensional de la proteína.Los cambios constantes en la estructura tridimensional se denominan dinámicas de proteínas. Aunque está bien establecido que la dinámica de las proteínas desempeña un papel crucial en el nivel de actividad de un grupo de enzimas llamadas serina proteasas, el mecanismo detrás de estas observaciones se ha mantenido elusivo.El nivel de actividad de las serina proteasas juega un papel importante en la coagulación de la sangre, el sistema inmune innato y en la remodelación de los tejidos, por lo que la dinámica de las proteínas se convierte en un factor crucial en la regulación de estos procesos fisiológicos vitales.
La nueva investigación, publicada recientemente en la muy reconocida revista Nature Informes científicos , proporciona una visión mecanicista de la dinámica de las proteínas que controlan el nivel de actividad en la serina proteasa uroquinasa. Los investigadores de la Universidad de Aarhus han resuelto cinco estructuras cristalinas de rayos X diferentes de uroquinasa.
"Determinar las estructuras cristalinas de la uroquinasa estaba lejos de ser una tarea fácil", dice el Postdoc Tobias Kromann-Hansen. "La uroquinasa es una proteína súper dinámica que cambia constantemente su estructura tridimensional. Esto complica la formación de cristales", continúa TobiasKromann-Hansen. Para resolver este problema, los investigadores de la Universidad de Aarhus colaboraron con el investigador de la Universidad Vrije de Bruselas y la Universidad de Lovaina para desarrollar un panel de anticuerpos derivados de camélidos que se unen específicamente a la uroquinasa.
"Los anticuerpos contra los camélidos han demostrado ser una herramienta muy útil en la cristalografía de rayos X, ya que tienden a estabilizar las proteínas dinámicas, lo que facilita la formación de cristales", dice Tobias Kromann-Hansen. Las estructuras cristalinas dieron a los investigadores cinco instantáneas diferentesde uroquinasa y reveló que la cadena de péptidos de uroquinasa experimenta movimientos sorprendentemente grandes, estos movimientos se mapearon adicionalmente usando una técnica especial, HDX-MS Intercambio de hidrógeno deuterio seguido de espectrometría de masas, en el que la profesora Elizabeth A. Komives de la Universidad de California,San Diego es un experto líder mundial. En comparación con los estudios bioquímicos, las estructuras cristalinas de rayos X y los datos HDX-MS proporcionaron una descripción detallada de los mecanismos moleculares que subyacen a la dinámica de las proteínas que controlan el nivel de actividad en la uroquinasa.
Los resultados proporcionan una comprensión básica de la función mecanicista de las serina proteasas. Pero los investigadores esperan que los resultados puedan abrir nuevas posibilidades en el descubrimiento de fármacos y el tratamiento de diversas enfermedades. Tobias Kromann-Hansen explica: "Con estos resultados, nosotrosdescubrimos que la uroquinasa puede existir en equilibrio entre un estado activo e inactivo. Ahora conocemos la forma del estado inactivo. Al desarrollar moléculas que reconocen y estabilizan específicamente el estado inactivo, podemos cambiar el equilibrio hacia el estado inactivo, inhibiendo asíla actividad promotora de la enfermedad de la uroquinasa, por ejemplo, en el cáncer y la artritis. Nuestra esperanza es encontrar estados inactivos similares en otras serina proteasas para aplicar este principio en el tratamiento de otras enfermedades graves que implican un alto nivel de actividad de la serina proteasa ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Aarhus . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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