Lo central para entender por qué las bacterias se vuelven resistentes a los antibióticos es saber cómo responden las bacterias a los medicamentos que intentan matarlos. En un nuevo estudio, los investigadores del Boston College informan que los antibióticos interrumpen las respuestas genéticas de defensa en las bacterias letales.
Cuando se enfrenta a una amenaza común, o histórica, como la privación de nutrientes, la bacteria mortal Streptococcus pneumoniae encontraron una respuesta altamente organizada, influenciada por la evolución genética de la bacteria y potenciada por genes que responden cooperativamente al estrés, encontraron los investigadores. Pero cuando se enfrentan con antibióticos, una forma relativamente nueva de estrés, la bacteria se acumula confundidadefensa, según el estudio "Los antibióticos interrumpen la coordinación entre las respuestas al estrés transcripcional y fenotípico en las bacterias patógenas", publicado hoy en la revista Informes de celda .
"Mostramos que el estrés por nutrientes resulta en una respuesta altamente organizada de la bacteria", dijo el profesor asociado de biología Tim van Opijnen, investigador principal del estudio. "Básicamente parece reconocer el estrés y sabe cómo lidiar con él".
"Pero la respuesta a los antibióticos fue muy desorganizada, lo que demuestra que el organismo tiene dificultades con este estrés, probando todo tipo de cosas no relacionadas para llegar a una solución y superar el estrés", dijo. "Esto muestra que la bacteria estámucho menos familiarizado con los antibióticos, sin 'saber' cómo responder adecuadamente ".
Van Opijnen, cuya investigación basada en datos ha ayudado a establecer una comprensión de cómo las bacterias dependen de las redes genéticas subyacentes para funcionar, dijo que los hallazgos pueden avanzar en el desarrollo de nuevos medicamentos y también ayudar a predecir cómo evolucionan, se adaptan y se vuelven resistentes a las bacteriasantibióticos
Van Opijnen y los coautores Karen Zhu, estudiante de doctorado de Columbia Británica, y el ex investigador postdoctoral Paul Jensen, ahora en la Universidad de Illinois, combinaron grandes cantidades de datos experimentales con un nuevo modelo computacional a gran escala que desarrollaron paraproducir nuevas ideas y desafiar algunas suposiciones de larga data sobre la interacción entre las bacterias y los medicamentos diseñados para tratarlas.
S. pneumoniae mata aproximadamente a 1.5 millones de personas anualmente. En investigaciones anteriores, van Opijnen y sus colegas han revelado que diferentes cepas de la bacteria responden de manera exclusiva a los antibióticos. Esta vez, el equipo de investigación analizó cómo las cepas responden a diferentes estresores. El equipoempleó dos enfoques analíticos: uno en uso durante muchos años y otro desarrollado en el laboratorio van Opijnen.
El equipo utilizó un proceso conocido como secuenciación de ARN, o ARN-Seq, para evaluar los genes bacterianos que provocan el cambio, un proceso conocido como transcripción. Esta actividad ha sido vista por mucho tiempo como fundamental para comprender cómo las bacterias combaten los antibióticos y otros factores estresantes.
El equipo combinó ese análisis con su propia técnica: secuenciación de inserción de transposón, o Tn-Seq. Desarrollado por van Opijnen, Tn-Seq combina a través de millones de secuencias genéticas y funciones genéticas singulares en bacterias. La ventaja de Tn-Seqes que puede comenzar a determinar qué genes juegan los roles defensivos más importantes.
Durante el transcurso de más de dos años, los experimentos de RNA-Seq del equipo analizaron 800 millones de secuencias genéticas y produjeron 150,000 puntos de datos. Tn-Seq analizó 1,2 billones de secuencias y produjo 300 millones de puntos de datos, dijo Zhu.
"RNA-Seq analiza la actividad de cada gen en el genoma del organismo", dijo van Opijnen. "La actividad de cada gen siempre se ha asociado con importancia. La suposición durante casi tres décadas ha sido si se toma unorganismo y estresarlo, y la actividad de un gen cambia, debe ser importante ".
Esa suposición ha sido difícil de probar, dijo van Opijnen. Pero con Tn-Seq, van Opijnen tiene la capacidad de evaluar la importancia de un gen en una condición específica.
"Descubrimos que no se puede suponer que el cambio en la actividad de un gen significa que el gen es importante", dijo van Opijnen. Fue un hallazgo sorprendente, dijo. Después de todo, ¿por qué tendría lugar un cambio en la actividad de un gen si¿No era importante para la supervivencia del organismo?
Parte de la respuesta puede estar en la naturaleza colaborativa de la forma en que los genes funcionan en todo el genoma de una cepa bacteriana, dijo Van Opijnen. "Colaboran y corroboran para realizar funciones, para resolver en un fenotipo específico", dijo."Por lo tanto, existe una relación ya que todos los genes trabajan entre sí en vías o redes; cooperan entre sí".
Los investigadores construyeron un modelo metabólico de la respuesta coordinada a la privación, que colocó a los genes que respondieron muy cerca unos de otros. Cuando se los desafió con antibióticos, el modelo muestra que la respuesta de la red física se descompone en la desorganización y esos genes sonya no muy cerca
"Las bacterias usan este tipo de regulación para luchar contra el estrés", dijo Zhu. "En términos de agotamiento nutricional, debido a que han respondido a este tipo de estrés en el transcurso de su evolución, las bacterias 'saben' cómo coordinar estoactividad. Pero con un estresor invasivo relativamente nuevo, como un antibiótico, las bacterias pueden no ser capaces de encontrar una manera de producir una respuesta coordinada ".
En una búsqueda de las razones por las cuales ciertos tipos de bacterias se vuelven resistentes a los antibióticos, los investigadores han establecido un nuevo enfoque para comprender por qué los antibióticos logran combatir las infecciones bacterianas.
"Al combinar trabajo experimental computacional y a gran escala, hemos construido un modelo para obtener la primera comprensión básica de cómo las bacterias procesan el estrés conocido y desconocido", dijo van Opijnen. "Eso es crítico porque lo convierte en untrampolín para una nueva intervención en algún momento en el futuro. Si podemos entender cómo se procesa el estrés, podemos encontrar una mejor manera de desarrollar un nuevo factor estresante para romper un organismo o erradicarlo ".
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Materiales proporcionados por Boston College . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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