La administración concurrente del anticuerpo anti-OX40 estimulante de células T y el anticuerpo anti-PD1 inhibidor del punto de control inmunitario atenuó el efecto de anti-OX40 y dio como resultado malos resultados de tratamiento en ratones, resume la nueva información publicada en Investigación clínica del cáncer y Investigación de inmunología del cáncer , dos revistas de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer. El autor principal de la Investigación clínica del cáncer el estudio es Bernard A. Fox, PhD, Presidente de la Familia Harder para la Investigación del Cáncer en el Providence Cancer Center y jefe del Laboratorio de Inmunología Molecular y de Tumores en el Instituto de Investigación Earle A. Chiles en Portland, Oregon. Autor principal del Investigación de inmunología del cáncer el estudio es Samir N. Khleif, MD, profesor y GRU Distinguido Científico y Clínico en el Centro de Cáncer de Georgia, Augusta.
"Si bien los inhibidores del punto de control inmunitario, como anti-PD1 y anti-CTLA4, ya están en clínicas y se usan principalmente como agentes únicos, actualmente hay casi mil ensayos clínicos que prueban una combinación de anti-PD1 con otras terapias", dijo Khleif. Los investigadores de los dos estudios querían probar si una combinación de anti-OX40 y anti-PD1 podría producir resultados mejores que cualquiera de los tratamientos por separado.
En el estudio publicado en Investigación clínica del cáncer , los investigadores descubrieron que el tratamiento concurrente de ratones con tumores que son refractarios a anti-PD1 con inmunoterapias anti-OX40 y anti-PD1 suprimió el efecto terapéutico del anticuerpo anti-OX40, produjo un evento similar a una tormenta de citoquinas que hizo que los ratones estuvieran letárgicos, resultó en el agrandamiento de sus bazos, y condujo a un aumento en los niveles de las proteínas de punto de control inmune CTLA-4 y TIM-3 en las células T.
En el estudio publicado en Investigación de inmunología del cáncer , los investigadores encontraron que en ratones con tumor, la adición simultánea de terapias anti-PD1 y anti-OX40 inhibió los efectos positivos específicos de las células T de anti-OX40 y suprimió su eficacia terapéutica. Encontraron que el efecto perjudicial de laLa combinación fue el resultado de la inducción de la muerte de células T específicas de antígeno apoptosis.
El estudio de Fox y su equipo también mostró que el tratamiento secuencial con anti-OX40 seguido de anti-PD1 pero no en orden inverso mejoró significativamente la eficacia terapéutica de la combinación, lo que resultó en una progresión tumoral retardada, incluida la regresión completa de los tumores enalrededor del 30 por ciento de los ratones, señaló Fox. Esto no tiene precedentes en este modelo de cáncer de mama humano.
Dado que la mayoría de los pacientes no responden a las terapias anti-PD1, Fox y sus colegas utilizaron un modelo de ratón que es refractario a anti-PD1 para estudiar si la estimulación de las células T con anti-OX40 haría efectivo el bloqueo de PD-1 enuna población refractaria anti-PD1.
Khleif y su equipo, sin embargo, encontraron que la eficacia terapéutica del tratamiento continuo con anti-OX40 con la adición retardada de anti-PD1 no fue superior a los resultados con anti-OX40 continuo solo.
"La complejidad de la inmunoterapia combinada es enorme, porque hay muchas maneras diferentes en que podría funcionar", dijo Fox. "Nuestro estudio sugiere que el tratamiento de pacientes con anti-OX40 seguido de anti-PD1 necesita ser probado ya que puede serla mejor secuencia para aumentar la proliferación de células T, reducir la muerte de células T y mantener el número de células T sin regular al alza la mayor cantidad de moléculas inhibidoras ".
"En el futuro, es importante estudiar cuidadosamente a los pacientes, evaluar si tienen alguna inmunidad preexistente y seguir su sangre periférica muy de cerca durante el curso temprano del tratamiento para comprender los efectos biológicos de las combinaciones de inmunoterapia", señaló FoxAgregó que es crítico que se invierta más esfuerzo en evaluar la contribución de cada agente administrado a pacientes en ensayos clínicos.
"Con la quimioterapia, golpeas el tumor con un martillo, luego lo golpeas con otro martillo y sabemos que el resultado es mejor en la mayoría de los casos", dijo Khleif. "Pero tratar a un paciente con una inmunoterapia podría cambiar el tumormicroambiente y la biología de la señalización de células T de tal manera que cuando se administra otra inmunoterapia, podría funcionar de manera muy diferente de lo esperado y podría mostrar el resultado exactamente opuesto al que se suponía.
"Nuestros hallazgos son muy importantes porque los ensayos clínicos actuales están probando esta combinación", señaló Khleif. "Nuestros estudios muestran que las pruebas preclínicas de las combinaciones de inmunoterapia antes de llevarlo a los ensayos clínicos son muy importantes, y necesitamos más de esa investigación,"con la cabeza.
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Materiales proporcionado por Asociación Americana para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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